背景技術(shù)

馬來酸阿伐曲泊帕是一種口服血小板生成素(TPO)受體激動劑，是由日本安斯泰來制藥集團研制，后由AkaRx制藥公司完成新藥研制，于2018年5月23日獲美國FDA批準上市， 商品名為Doptelet，用于患有血小板減少癥并擬接受醫(yī)療或牙科手術(shù)的成人慢性肝病 (CLD)患者。4?(4?氯?2?噻吩基)?2?噻唑胺是合成馬來酸阿伐曲泊帕重要的起始原料。

目前，專利WO2021021000A1中的路線是合成4?(4?氯?2?噻吩基)?2?噻唑胺的常用路線，該工藝路線以4?氯?2?乙?；绶詾槠鹗荚辖?jīng)過溴代、硫脲關(guān)環(huán)從而得到4?(4?氯?2?噻吩基)? 2?噻唑胺，該工藝路線缺點如下：(1)溴代步驟液溴當量不好控制，二取代副產(chǎn)物較多，后處理難以純化分離，導致收率以及純度低；(2)液溴具有強烈刺激氣味，生產(chǎn)現(xiàn)場環(huán)境惡劣，廢液產(chǎn)生多并且污染環(huán)境，工業(yè)安全風險大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；(3)起始物料4?氯?2?乙?；绶允袌鲆?guī)模小，且價格昂貴，限制了其在藥物合成中的應用。

因此，開發(fā)一種工藝反應條件溫和、安全性高、適合工業(yè)化生產(chǎn)，并且所得產(chǎn)物雜質(zhì)少、收率及純度高的4?(4?氯?2?噻吩基)?2?噻唑胺的制備方法。

制備方法

(1)向三口瓶中加入噻吩?2?羧酸甲酯I(100g)和乙酸乙酯(1000mL)，攪拌溶解后，控溫20?25℃下平分三批加入氯化鋅(287.6g)，加入時間間隔為10min，加完后在20?25℃下攪拌1h，在20?25℃下平分3批加入N?氯代丁二酰亞胺(NCS，140.9g)，加入時間間隔為5min， 加完后升溫至81℃回流反應4h，TLC監(jiān)測反應完全，經(jīng)后處理得化合物II(120.1g，純度 98.52％，收率96.7％)。

(2)向500mL三口瓶中加入甲醇(200mL)，化合物II(50g)，攪拌溶解后，加入質(zhì)量分數(shù)為20％的氫氧化鈉水溶液(67.9g)，20?25℃下攪拌反應2h，TLC監(jiān)測反應完全，經(jīng)后處理得到化合物III(45.0g，純度98.18％，收率97.9％)。

(3)20?25℃下，將化合物III(45g)溶于(270mL)四氫呋喃中，加入N,N '?羰基二咪 唑(53.8g)，20?25℃下保溫攪拌4h，TLC監(jiān)測反應完全，將反應液直接濃縮至無溶劑流出，向濃縮后所得殘留物加入乙酸乙酯(400mL)和水攪拌(300mL)，經(jīng)后處理得到化合物IV(58.9g，純度98.55％，收率100％)。

(4)向500mL三口瓶中加入DMF(200mL)，叔丁醇鉀(23.2g)，攪拌0.5h，攪拌下加入三甲基碘化亞砜(49.6g)，控溫0?10℃攪拌lh；控溫0?10℃下平分3批加入化合物IV(40g)， 加入時間間隔為5min，保溫反應2h，TLC監(jiān)控反應完全，經(jīng)后處理得白色固體化合物V(41.1g，純度99.27％，收率92.3％)。

(5)向反應瓶中加入四氫呋喃(240mL)，化合物V(40g)，溴化鋰(17.6g)，20?25℃攪拌均勻，降溫至0?10℃，控溫0?10℃，滴加甲磺酸(17.8g)的四氫呋喃(60mL)溶液，保溫反應0.5h，緩慢升溫至40?45℃反應，反應10小時。反應結(jié)束后，經(jīng)后處理得到化合物VI(38.5g，純度98.85％，收率95.1％)。

(6)向500mL三口瓶中加入無水乙醇(300mL)，化合物VI(30g)，攪拌溶解后，加入硫脲(19.0g)，升溫至80℃回流反應12h，逐漸析出沉淀，反應完畢后，過濾，將濾餅加入100mL水中，用質(zhì)量分數(shù)為10％碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7，加入乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并乙酸乙酯相，將乙酸乙酯相用無水硫酸鈉干燥后，過濾，將濾液旋蒸除去溶劑，將所得固體用正庚烷:乙酸乙酯＝4:1(v/v ,150mL)重結(jié)晶，得馬來酸阿伐曲泊帕起始原料4?(4?氯?2?噻吩基)?2?噻唑胺(25.8g，純度99.89％，收率95.0％)。

參考文獻

[1]山東天銳醫(yī)藥科技有限公司. 馬來酸阿伐曲泊帕起始原料4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的制備方法:CN202311511998.7[P]. 2024-02-13.