維立西呱的合成起始于關鍵的氟丙烯醛中間體（6.3）的制備，該中間體用于構(gòu)建維立西呱的氟吡唑吡啶母核。首先，將2,2,3,3-四氟丙基對甲苯磺酸酯（6.1）與嗎啉進行SN2反應，得到中間體6.2，產(chǎn)率為85%。然后，將6.2中的胺轉(zhuǎn)化為水溶性的季銨鹽，通過與甲基甲磺酸酯的甲基化反應實現(xiàn)。用水溶性氫氧化鈉處理季銨鹽，通過消除反應釋放氟化氫（HF）。最后，向反應溶液中加入嗎啉和三乙胺，經(jīng)過一系列的加成-消除過程（首先加入嗎啉和水，然后消除N-甲基嗎啉（NMM）和2當量的HF），從而以83%的產(chǎn)率在三步反應中得到α-氟-β-（二烷基氨基）丙烯醛6.3（見圖1）。

在獲得中間體6.3之后，研究重點轉(zhuǎn)向了維立西呱氟吡唑吡啶母核的合成。乙酸-β-氰基丙酮鈉鹽（6.4）在酸催化下與肼6.5在二氧六環(huán)中進行縮合，生成氨基吡唑6.6，收率為49%。接下來，將6.6與中間體6.3 在LiCl和TMSCl存在下用乙醇進行縮合，形成了氟吡唑吡啶環(huán)系統(tǒng)。在同一反應容器中，通過加入甲酸銨、甲醇、甲醇鈉，將乙酯轉(zhuǎn)化為伯酰胺，從而得到了6.7，兩步反應的總收率為83%。接著，使用磷酰氯在磺酰胺中對伯酰胺進行脫水，生成了腈6.8，收率為96%。該腈隨后通過甲醇鈉處理，再加入氯化銨，通過酰亞胺中間體轉(zhuǎn)化為鹽酸胍（6.9）（圖2），收率為89%。

合成維立西呱（6）（圖3）的過程開始于從苯胺的重氮鹽（6.10）和丙二腈的反應制備中間體6.11。所得的雙腈6.11與中間體6.9在二甲基甲酰胺（DMF）中進行縮合，經(jīng)過兩步反應得到6.12，收率為78%。接下來，通過催化加氫還原得到胺（6.13），收率為96%。最后，氯甲酸甲酯與C5位的氨基選擇性反應，生成維立西呱（6），收率為96%。