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(1R,3s,5S)-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的制備及其應用

2025/5/20 9:10:29 作者:火星人

馬拉維諾(Maraviroc)化學名4,4-二氟-N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氦雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基]-1-苯丙基}環(huán)己基甲酰胺,是由輝瑞公司英國Sandwich實驗室研發(fā)的艾滋病治療藥物,于2007年8月6日被美國FDA批準上市。它是一種新的小分子抗病毒藥物,可以特異性拮抗趨化因子CCR5受體,而CCR5受體是HIV感染的必經(jīng)途徑,因此可以作為一種廣譜抗HIV藥物。(1R,3s,5S)-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷是其關鍵中間體,本文將介紹其制備及其應用于馬拉維若的合成。

制備方法

2,5-二甲氧基四氫呋喃11與芐胺12、2-氧代丙二酸13在鹽酸中與次氯酸鈉反應得到8-芐基-8-氨雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-酮14,14經(jīng)肟化反應得相應的肟15,15經(jīng)還原反應得到exo-8-芐基-8-氨雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-胺17,17經(jīng)異丁酸?;玫絅-(8-芐基-8-氨雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異丁酰胺18,18經(jīng)POCl3氯化得到相應的亞胺酸酰氯19,19與醋酸酰肼反應得到N-酰胺腙20,20經(jīng)環(huán)化縮合反應得到8-芐基-3-[3-甲基-5-異丙基-4H-1,2,4-三唑]-8-芐基-8-氦雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷21,21經(jīng)脫芐基反應得到(1R,3s,5S)-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷4[1]。

(1R,3s,5S)-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備路線

應用

馬拉維諾是一種化學因子CCR5受體特異性拮抗的小分子抗病毒藥物,而CCR5受體是HIV病毒感染的必經(jīng)途徑。因此,馬拉維諾是一種治療艾滋病的藥物,專利CN202010332250.0介紹了其一種制備方法,其中實施例1的中間步驟,在氮氣氛圍中往反應管中加入23.4mg(0.1mmol)(1R,3s,5S)-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷、38mg(0.13mmol)化合物IV、12uL醋酸、42.4mg三乙酰氧基硼氫化鈉和1mL 1,2-二氯乙烷。在0℃的條件下反應3小時,反應結束后用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應,用二氯甲烷萃取水相三次。然后將有機層合并,用無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜分離,所得最終產(chǎn)物樣品馬拉維諾,共45mg,產(chǎn)率為87%,純度98%[2]。

(1R,3s,5S)-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備馬拉維諾

參考文獻

[1]袁更洋. 馬拉維若關鍵中間體的合成[D]. 浙江:浙江大學,2012. 

[2]中國科學院福建物質(zhì)結構研究所. 一種馬拉維諾及其衍生物的制備方法:CN202010332250.0[P]. 2021-10-26. 

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