背景及概述[1]
茴三硫(AnetholTrithione，C10H8OS3)性狀為橙紅色針狀或無(wú)定型結(jié)晶，無(wú)臭、味極苦。不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿、苯。茴三硫能增強(qiáng)肝臟谷胱甘肽(GSH)水平，明顯增強(qiáng)谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)、谷胱甘肽還原酶(GSSG-R)和谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GSH-S-TX)活性，降低谷胱甘肽過(guò)氧化酶(GSH-PX)活性，從而增強(qiáng)肝細(xì)胞活力。并能使膽汁、膽酸、膽色素分泌增多，有利膽作用。茴三硫還直接作用于肝細(xì)胞起賦活肝的機(jī)能，促進(jìn)尿素循環(huán)、增強(qiáng)肝臟的解毒功能。因此，茴三硫是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究非?；钴S的利膽保肝藥，其藥理作用廣泛，除保肝利膽外，尚有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、解毒和免疫調(diào)節(jié)作用和催誕功能。
藥理作用[2]
茴三硫能明顯增強(qiáng)肝臟谷胱甘肽(GSH)水平，顯著增強(qiáng)谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)，谷胱甘肽還原酶(GSSG-R)和谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GSH-S-Tx)活性，降低谷胱甘肽過(guò)氧化酶(GSH-Px)活性，從而顯著增強(qiáng)肝細(xì)胞活力，使膽汁分泌增多。屬于分泌性利膽藥，與排泄性利膽藥不同，本品不增加肝臟負(fù)荷，相反能明顯降低肝門(mén)靜脈壓，消除肝炎病灶的肝充血等癥狀，促進(jìn)肝細(xì)胞活化，有利于肝功能恢復(fù)正常。能有效保護(hù)肝臟免受肝毒性物質(zhì)如乙醇、四氯化碳、對(duì)乙酰氨基酚等的損害，對(duì)肝臟的強(qiáng)大保護(hù)作用可能與其抗氧化作用有關(guān)，對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化的抑制作用優(yōu)于常用的抗氧化劑維生素E、左旋咪唑、沒(méi)食子丙酸酯。同時(shí)能顯著增加毒蕈堿樣乙酰膽堿受體數(shù)，促進(jìn)唾液分泌，對(duì)抗精神藥物引起的唾液減少、口干。同時(shí)還具有胃腸道M受體和β2受體調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)和腸管內(nèi)氣體排出，迅速消除腹脹、便秘、口臭、惡心、悶痛等消化不適癥狀。
藥代動(dòng)力學(xué)[2]
經(jīng)口服后吸收迅速，生物利用度高，服用后15～30分鐘起效，1小時(shí)后達(dá)血漿峰值。本品在體內(nèi)代謝主要是對(duì)羥基苯基三硫酮與葡萄糖醛酸的結(jié)合物和無(wú)毒的硫酸鹽，通過(guò)腎排泄。
適應(yīng)證[3]
1.用于膽囊炎、膽結(jié)石。
2.用于伴有膽汁分泌障礙的慢性肝炎的輔助治療。
用法用量[3]
口服，一次25mg，一日3次。
本品主要經(jīng)肝臟代謝，老年人因肝功能低下可導(dǎo)致血藥濃度較高，故老年患者用藥應(yīng)酌情減量，如一日37.5mg。
不良反應(yīng)[3]
1.過(guò)敏反應(yīng)：偶有發(fā)生蕁麻疹樣紅斑，停藥即消失，可致發(fā)熱、頭痛等過(guò)敏反應(yīng)。
2.消化系統(tǒng)：可發(fā)生腹脹、腹瀉、腹痛、惡心、腸鳴等胃腸反應(yīng)。
3.泌尿系統(tǒng)：可引起尿液變色。
4.內(nèi)分泌系統(tǒng)：長(zhǎng)期服用可致甲狀腺功能亢進(jìn)。
禁忌[3]
1.對(duì)本品過(guò)敏者。
2.膽道完全梗阻者。
3.急性期的肝臟及膽道疾病患者(可能增加肝細(xì)胞及膽道負(fù)荷，使病情惡化)。
4.嚴(yán)重肝功能障礙者。
注意事項(xiàng)[3]
1.使用本品可導(dǎo)致尿液呈深黃色。故臨床上還需同時(shí)注意因疾病本身引起黃疸而導(dǎo)致的尿色加深。
2.甲狀腺功能亢進(jìn)患者慎用。
藥物相互作用[3]
1.同時(shí)服用酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、西咪替盯茶堿等藥物，會(huì)提高氯雷他定在血漿中的濃度，應(yīng)慎用。其他已知能抑制肝臟代謝的藥物，在未明確與氯雷他定相互作用前應(yīng)謹(jǐn)慎合用。
2.如與其他藥物同時(shí)使用可能發(fā)生藥物相互作用，詳情請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師。
制劑[2]
片劑：每片25mg，每盒12片，遮光保存。
制備[4]
茴三硫的制備方法，具體包括以下步驟：
（1）將原料對(duì)丙烯基茴香醚和硫磺粉加入到N，N-二甲基甲酰胺中，145-150℃條件下反應(yīng)1-3小時(shí)，反應(yīng)完成后降溫至90-100℃減壓濃縮回收N，N-二甲基甲酰胺。其中，對(duì)丙烯基茴香醚和硫磺粉的摩爾比為1：4-4.5，N，N-二甲基甲酰胺的體積與原料對(duì)丙烯基茴香醚和硫磺粉的總質(zhì)量的比值為（2.4-3.0）L/kg。
（2）在步驟（1）濃縮后的殘留物中加入預(yù)計(jì)粗品4.8-5.3倍（優(yōu)選為5倍）重量的二甲苯和預(yù)計(jì)粗品0.22-0.24倍（優(yōu)選為0.24倍）重量的活性炭，升溫至95-110℃脫色0.5-1小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至0-5℃（優(yōu)選0℃）結(jié)晶，結(jié)晶1-3小時(shí)后離心得茴三硫粗品。
（3）在步驟（2）得到的茴三硫粗品中加入粗品4.8-5.3倍（優(yōu)選為5倍）重量的二甲苯和粗品0.20-0.22倍（優(yōu)選為0.20倍）重量的活性炭，升溫至95-110℃脫色0.5-1小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至0-5℃（優(yōu)選0℃）結(jié)晶，結(jié)晶1-3小時(shí)后離心，再依次經(jīng)用適量純化水洗、乙醇洗和干燥過(guò)程得到茴三硫精品，乙醇的使用量為茴三硫粗品質(zhì)量的1.4-1.6倍（優(yōu)選為1.5倍），茴三硫精品的收率在25%-30%之間，純度大于99%。
主要參考資料
[1] CN200710078369.4一種茴三硫片及其制備方法
[2] 臨床實(shí)用藥物手冊(cè)
[3] 新編臨床藥物學(xué)
[4] CN201310428552.8一種茴三硫的制備方法