2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯酚是鹽酸沙格雷酯的中間體，鹽酸沙格雷酯又名安步樂克，安步樂克（Anplag）片劑2001 年在中國上市，用于治療慢性動脈閉塞癥，屬抗血栓藥物。用人、家兔及大鼠血小板在體外試驗表明，沙格雷酯可抑制膠原、ADP 及腎上腺素引起的凝集反應，還可抑制5-羥色胺引起的血小板凝集反應及血小板內游離鈣離子升高。

合成方法

一種2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯酚的合成方法，包括如下步驟：

（1）、首先將間甲氧基溴芐和亞磷酸三乙酯按1 ：1—1.2的摩爾比加入到反應容器中攪拌，在140℃下反應7—8小時，反應完全后減壓蒸餾，得到3-甲氧基苯基磷酸二乙酯；

（2）、首先把水楊醛和N,N-二異丙基乙胺投入到反應容器中攪拌，然后攪拌下加入二氯甲烷，攪拌溶解，降溫到0℃，滴加氯甲基甲醚，滴加完后在25℃下攪拌反應2小時，然后反應液經洗滌、有機層干燥、過濾、減壓濃縮得油狀物，即2,2-二甲氧基苯甲醛；上述的水楊醛、N,N-二異丙基乙胺和氯甲基甲醚的摩爾比為1 ：1—1.2 ：2—2.2；

（3）、把步驟（1）得到的3-甲氧基苯基磷酸二乙酯和干燥二甲基甲酰胺 加入到反應容器中,然后攪拌下加入18-冠醚-6和甲醇鈉，在室溫下攪拌5min，再降溫到0℃，在0℃下滴加步驟（2）得到的2-二甲氧基苯甲醛和干燥二甲基甲酰胺的溶液，滴加完后在室溫下反應1小時，120℃下反應5小時，最后反應液加水淬滅反應、靜置分層、萃取，有機層減壓濃縮，濃縮液中加入二氯甲烷，攪拌滴加乙酰肼三甲基氯化銨和乙酸，室溫下攪拌2小時，加水淬滅，靜置分層、有機層洗滌、干燥、減壓蒸餾得油狀物，即1-（2,2-二甲氧基苯基）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烯；上述的3-甲氧基苯基磷酸二乙酯、2-二甲氧基苯甲醛、18-冠醚-6、甲醇鈉、乙酰肼三甲基氯化銨和乙酸的質量比為1 ：0.6—0.7 ：0.2—0.4 ：0.4—0.5 ：0.3—0.5 ：1.3—1.5；

（4）、將步驟（3）制備的1-（2,2-二甲氧基苯基）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烯連同甲醇加入到反應容器中，然后在攪拌下加入4-甲基苯磺酸吡啶鎓鹽，加熱回流直到反應完全，然后反應液經減壓濃縮、洗滌、萃取，得到的有機層再經洗滌、干燥、重結晶，得1-（2-苯酚）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烯；上述的1-（2,2-二甲氧基苯基）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烯和4-甲基苯磺酸吡啶鎓鹽的質量比為1 ：9—10；

（5）、將步驟（4）制備的1-（2-苯酚）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烯連同甲苯、三乙胺和醋酸酐按1 ：7.5—8 ：0.4—0.5 ：0.45—0.45的質量比加入到反應容器中攪拌，加熱升溫，使溫度在60—65℃攪拌反應，反應完畢，冷卻，降溫至20-25℃，滴加精制水，分層，甲苯層洗滌、干燥、過濾、濾液減壓濃縮，得微黃色油狀物，即1-（2-乙酰氧基苯基）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烯；

（6）、將步驟（5）制備的1-（2-乙酰氧基苯基）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烯連同甲醇按1 ：3.9-4的質量比加入到密閉高壓釜中，用氫氣置換，將壓力調至0.3MPa，開始攪拌，加熱升溫，控制內溫在25-40℃反應，反應完成后，反應液冷卻降溫，使內溫在25-30℃，卸壓拆釜，反應液過濾、洗滌、減壓濃縮得淡黃色油狀物，即1-（2-乙酰氧基苯基）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烷；

（7）、將將步驟（6）制備的1-（2-乙酰氧基苯基）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烷連同甲醇加入到反應容器中攪拌，保持溫度在25-35℃向其中滴加精制水，隨后保持同樣的溫度向其中滴加氫氧化鈉精制水溶液，滴畢，加熱升溫保持4土2℃攪拌反應2小時，反應結束，降溫使溫度在20-25℃，向其中加入甲苯，加畢后保溫20-30℃向其中滴加濃鹽酸，上層液洗滌、干燥、過濾，濾液洗滌、濃縮,得橙黃油狀物，即2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯酚；上述的1-（2-乙酰氧基苯基）-2-（3-甲氧基苯基）-乙烷、甲醇、精制水、NaOH精制水溶液、甲苯和濃鹽酸的質量比為1 ：1.75—1.8 ：3.5—4 ：1—1.1 ：1.7—1.8 ：0.75—0.8。

所述的步驟（2）中洗滌的具體步驟是先鹽水洗滌3次，0.1mol/L鹽酸再洗滌3次；所述的步驟（3）中洗滌的具體步驟是先鹽水洗滌3次，，碳酸鈉水溶液再洗滌3次；所述的步驟（4）中反應液減壓濃縮后采用鹽水洗滌，步驟（4）中有機層采用水洗滌；所述的步驟（5）中甲苯層用小蘇打溶液和氯化鈉溶液洗滌；所述的步驟（6）中反應液用甲醇洗滌；所述的步驟（7）中上層液用5%NaHCO3 、NaCl精制水溶液洗滌，濾液用甲苯洗滌。

本發(fā)明的優(yōu)點：

本發(fā)明制備的2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯酚質量好，收率高。

參考文獻

CN104496769A