背景技術(shù)
鹽酸沙格雷酯（sarpogrelate hydrochloride,安步樂克，SARP)，結(jié)構(gòu)式如下，是曰 本三菱制藥公司上市的5-羥色胺（5—HT》受體阻滯劑，安步樂克片劑2001年在中國上市； 本品可以特異性地與5—HT:受體結(jié)合，適用于伴有潰瘍、疼痛及冷感的慢性血栓閉塞性脈管 炎等缺血癥狀的改善。2-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]苯酚(I)是合成鹽酸沙格雷酯的重要中間體.
根據(jù)文獻(xiàn)報道，合成路線主要有兩條：
1. Journal of Medicinal Chemistry 27(2)， 645-649; 1984 報道的路線： 以3-甲氧基芐氯為原料，制成格氏試劑后與水楊醛反應(yīng)得醇，再在DMF中脫水成烯，最后 經(jīng)催化氫化得到2-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]苯酚(I)。
該路線存在以下缺點：
(1) 原料不易得；
(2) 由于水楊醛酚羥基的存在，使其與格氏試劑反應(yīng)收率低；
(3) 格氏反應(yīng)無水要求高，無水乙醚做溶劑，易燃易爆，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；
(4) 反應(yīng)步驟長，總收率低。
2.Journal of Medicinal Chemistry 49(22)， 6607-6613; 2006 報道的路線： 以3-甲氧基芐氯為原料，與三苯基瞵反應(yīng)制成Wittig試劑，再與水楊醛發(fā)生Wittig反 應(yīng)，最后經(jīng)催化氫化得到2-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]苯酚(I)。
該路線存在以下缺點： (1)原料不易得；(2) 使用昂貴的三苯基膦制取Wittig試劑，Wittig反應(yīng)無水要求高，且反應(yīng)后處理需 要柱層析分離，操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；(3) 收率低。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對以上路線的不足，提供一條制備2-[2-(3-甲氧苯基）乙基]苯酚的新 方法，本發(fā)明的合成路線如下：
本發(fā)明以價格低廉的水楊醛為原料，經(jīng)過芐基保護(hù)、還原、氯代、Arbuzov反應(yīng)、 Wittig-Horner反應(yīng)、催化氫化得到2-[2-(3-甲氧基苯基）乙基〕苯酚（I)，六步總收率高達(dá) 62.5%，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，無需柱層析等繁瑣操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 本發(fā)明的合成步驟：
(1) 水楊醛(II)與氯化芐反應(yīng)生成2-芐氧基苯甲醛(III); 該反應(yīng)在堿性條件下保護(hù)酚羥基成醚，所用的堿包括碳酸鉀、氧化鉀、氫氧化鉀、C1?C4的醇鈉、碳酸銫；所用的溶劑包括丙酮、C1?C4的醇、四氫呋喃、甲苯、乙腈、DMF、 二 氯甲烷。
(2) 2-節(jié)氧基苯甲醛（in)用硼氫化鈉或硼氫化鉀還原得到2-芐氧基苯甲醇（IV);該還原反應(yīng)可用硼氫化鈉或硼氫化鉀實現(xiàn)，溶劑為C1?C6的醇、水，反應(yīng)溫度為0? 90℃;也可以用氫化鋁鋰，溶劑為乙醚、四氫呋喃，反應(yīng)溫度為0?60℃。
(3) 2-芐氧基苯甲醇（IV)與三氯化磷反應(yīng)生成2-芐氧基芐氯(V); 氯化試劑包括三氯化磷、三氯氧磷、四氯化碳、四氯化硅、四氯化錫、四氯化鈦、三甲基氯硅烷、五氯化磷、氯化亞砜；也可以將2-芐氧基苯甲醇（IV)制成2-芐氧基芐溴，溴化試 劑包括溴、氫溴酸、三溴化硼、三溴化磷、四溴化碳、四丁基溴化銨、N-溴代丁二酰亞胺、 溴化亞砜；所用的溶劑包括甲苯、苯、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、 1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲垸、三氯甲烷、乙腈、DMF;反應(yīng)溫度為0?130℃。
(4) 2-節(jié)氧基節(jié)氯(V)與亞磷酸三乙酯進(jìn)行Arbuzov反應(yīng)得到[[2-(芐氧基)苯基]甲基] 膦酸二乙酯(VI);
亞磷酸三乙酯也可以用含有C1?C10的直鏈或支鏈的亞磷酸三烷基酯替代，亞磷酸三乙 酯與2-芐氧基芐氯或2-芐氧基芐溴的摩爾比為（0. 8?1. 8) :1，反應(yīng)時間為0?24小時，反應(yīng) 溫度0?20℃， 2-節(jié)氧基節(jié)氯或2-節(jié)氧基芐溴的芐氧基的苯環(huán)上也可以有以下取代基：Cl? C4的烷基、C1?C4的垸氧基、硝基、鹵素、氰基。
(5) [[2-(芐氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)與間甲氧基苯甲醛進(jìn)行WiMig-Horner反 應(yīng)生成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基）乙烯基]苯(VII);間甲氧基苯甲醛與[[2-(芐氧基)苯基]甲基:膦酸二乙酯(VI)的摩爾比為（0. 8?1. 8) : 1 ， 反應(yīng)溫度為0?13(TC,反應(yīng)時間為0?48小時；該反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，所用的堿包括Cl? C8的醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氨基鈉、丁基鋰、LDA、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳 酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫；所用的溶劑包括C1?C6的醇、二氯甲垸、三氯甲垸、 乙醚、水、乙腈、丙酮、四氫呋喃、甲苯、DMF，過量的間甲氧基苯甲醛用飽和亞硫酸氫鈉溶 液洗滌除去，所得產(chǎn)物1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基）乙烯基]苯(VII)用C1?C6的醇、二 氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯重結(jié)晶。
(6) 1-節(jié)氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基）乙烯基]苯(VII)經(jīng)催化氫化生成2-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]苯酚（I)。
催化劑選自鈀碳.氫氧化鈀、Raney鎳，所用的溶劑選自水、C1?C8的醇、乙酸、乙酸 乙酯、四氫呋喃、乙腈、甲苯、DMF，反應(yīng)溫度0?130℃。
本發(fā)明公開的化合物合成路線中還涉及到兩個新的中間體化合物：[[2-(芐氧基)苯基] 甲基]膦酸二乙酯(VI)和l-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基）乙烯基]苯(VII)。
具體實施方式
反應(yīng)瓶內(nèi)加入無水丙酮100ml，水楊醛（II)12.2g，氯化芐13.2g，碳酸鉀15. 3g，攪拌， 加熱回流2h，過濾，濾液減壓濃縮，加入乙酸乙酯50ml和水30ml，有機(jī)層用無水硫酸鈉干 燥，過濾，濃縮后固化，乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體19.4g，收率91.5%，mp45?46℃。