2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）通過多種病理生理改變機制導(dǎo)致大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生，顯著降低患者的生命質(zhì)量。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium glucose co- transporter 2，SGLT2）抑制劑通過抑制腎近曲小管的SGLT2，使腎近端小管重吸收葡萄糖減少，尿液排出葡萄糖增加，不依賴胰島素發(fā)揮降糖作用。多項研究表明，卡格列凈能有效改善血糖控制，對減體質(zhì)量、降壓、降脂、降低尿酸等也有一定作用，并能夠保護患者的心臟和腎臟，減少并發(fā)癥，改善患者的預(yù)后。

一、降糖作用

1.抑制鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT）：卡格列凈作為一種SGLT2抑制劑，主要作用于SGLT2，使腎臟近曲小管葡萄糖重吸收減少至100~130 g/d，尿糖排泄增加至50 ~ 80 g/d，從而糾正了T2DM患者的血糖，治療12個月可降低糖化血紅蛋白達7%以下。在一項動物實驗中，給大鼠卡格列凈24 h后，在小腸中檢測到高濃度的卡格列凈，說明卡格列凈可能對SGLT1具有抑制作用，其機制可能為卡格列凈抑制小腸SGLT1，短暫抑制腸道葡萄糖吸收，升高餐后總胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）水平，短暫降低餐后促胰島素多肽水平，減少餐后胰島素分泌，從而改善血糖控制。因此，卡格列凈不僅通過抑制腎SGLT2改善胰島素抵抗，還可以部分通過抑制SGLT1延遲腸道葡萄糖吸收降低餐后血糖升高，具有α-葡萄糖苷酶抑制劑樣作用和腎臟機制雙重作用。

2.改善胰島功能：血糖水平受胰島素抵抗和β細胞功能的調(diào)節(jié)，內(nèi)臟脂肪堆積引起的脂聯(lián)素水平降低是胰島素抵抗的重要機制?？ǜ窳袃裟軌蛟黾友逯?lián)素水平，減少內(nèi)臟脂肪組織和異位脂肪堆積，從而減輕胰島素抵抗。不同體質(zhì)量的患者通過不同的胰高血糖素/游離脂肪酸（FFAs）機制減輕胰島素抵抗。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）較高的患者經(jīng)卡格列凈治療后胰高血糖素和/或FFAs水平增加，體質(zhì)量減輕，減少胰島素抵抗；BMI較低的患者卡格列凈治療后由于血糖改善、胰島素促進脂肪合成的作用增強及尿中排泄能量（葡萄糖）增加，導(dǎo)致體質(zhì)量增加，因此作為一種平衡機制，F(xiàn)FAs水平和胰高血糖素水平下調(diào)，從而減輕胰島素抵抗，提高胰島素敏感性和β細胞功能。

3.β細胞增殖：高血糖在糖酵解過程中有許多代謝途徑會損害周圍神經(jīng)，引起糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)?。―PN），除感覺神經(jīng)病變外，胰腺的自主神經(jīng)的小纖維數(shù)量也可能減少，導(dǎo)致胰腺β細胞體積密度（Vβ）降低?？ǜ窳袃糁委熀笠葝u內(nèi)副交感神經(jīng)（PN）密度和表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度增加，改善了DPN早期無髓小纖維丟失，從而升高Vβ。此外，卡格列凈和特力利汀聯(lián)合治療時GLP-1分泌量，可以減輕糖毒性，增加β細胞GLP-1信號敏感性，促進小纖維再生，升高Vβ，改善β細胞增殖，因此Vβ再生是目前有希望用于治療T2DM的靶點之一。

二、減體質(zhì)量及降脂作用

肥胖是T2DM的危險因素，應(yīng)用兼具減體質(zhì)量作用的降糖藥物不僅能更好地改善血糖控制，也能延緩T2DM患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生。超重或肥胖的T2DM患者應(yīng)用卡格列凈可明顯降低體質(zhì)量，且隨著治療時間延長，卡格列凈能夠持續(xù)發(fā)揮減體質(zhì)量作用，早期體質(zhì)量下降是由卡格列凈的利鈉作用引起的液體排泄所致，后期體質(zhì)量下降是由于熱量減少和由此引起的脂肪質(zhì)量減少。Sakaeda等的研究顯示卡格列凈治療后腹部內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪減少，脂聯(lián)素水平增加，表明卡格列凈能夠減輕肥胖引起的脂肪組織炎性反應(yīng)；神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)和骨骼肌炎性反應(yīng)也是肥胖的發(fā)病機制，卡格列凈通過尿液葡萄糖排出和降低糖毒性來抑制神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)和骨骼肌炎性反應(yīng)，改善肥胖和肥胖相關(guān)的代謝紊亂?？ǜ窳袃粼黾影咨窘M織（WAT）中線粒體DNA含量，上調(diào)脂肪細胞中的線粒體基因如PGC-1α、NRF1、tfam、COX5b、CPT1b、Acadm和脂肪細胞中PPARα的表達，直接對脂肪細胞發(fā)揮能量消耗作用，改善脂肪組織和脂肪細胞的線粒體功能和脂肪酸氧化，減輕體質(zhì)量、脂肪質(zhì)量和WAT重量，抑制脂肪細胞肥大，改善肥胖引起的血糖、血脂代謝紊亂。

三、降壓作用

T2DM常伴有高血壓，是引起心力衰竭、加重糖尿病腎損傷等并發(fā)癥的重要危險因素，控制高血壓是減少心血管風(fēng)險（CVR）和腎臟風(fēng)險的主要靶點。最近的研究表明，卡格列凈能夠明顯降低收縮壓（SBP）。在高血糖（HG）條件下，過多的葡萄糖通過SGLT2進入腎近端小管細胞（PTC），刺激腎內(nèi)血管緊張素原（AGT）產(chǎn)生，激活腎內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），增加腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ的水平，引起鈉潴留、動脈壓升高，卡格列凈通過阻斷SGLT2減少PTC中ROS的生成和腎內(nèi)AGT的表達增加，抑制腎內(nèi)氧化應(yīng)激，減輕腎小管間質(zhì)單核細胞/巨噬細胞浸潤、腎小管纖維化和腎皮質(zhì)細胞增殖，從而降低血壓。

四、降低尿酸

約1/4的T2DM患者合并高尿酸血癥，高尿酸血癥也會由于尿酸沉積損害胰島，引起糖尿病。糖尿病和高尿酸血癥均會導(dǎo)致多個靶器官受損，引發(fā)冠心病、高血壓、腦卒中等多種合并癥，并加速腎臟損傷。有研究顯示，與安慰劑相比，卡格列凈可顯著降低血清尿酸水平，并使首發(fā)及復(fù)發(fā)痛風(fēng)不良事件風(fēng)險發(fā)生減半。Li等研究也顯示卡格列凈可降低血清尿酸并將痛風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險減半。SGLT2抑制劑降低尿酸的機制可能是增加腔內(nèi)葡萄糖濃度，刺激由GLUT9亞型2或任何其他轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的近端小管中尿酸的排泄，抑制由GLUT9亞型2介導(dǎo)的尿酸重吸收，從而降低血尿酸水平。

五、心血管保護作用

糖尿病患者具有多種心血管危險因素，心血管疾病已成為T2DM患者死亡的首要原因，治療上不僅要將血糖控制在合理范圍，還要對心血管及其他風(fēng)險因素進行控制。有研究顯示卡格列凈可以明顯降低主要心血管不良事件風(fēng)險（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的復(fù)合終點）。有研究結(jié)果也提示卡格列凈對心血管病變有一級和二級預(yù)防的作用。內(nèi)皮細胞（EC）功能異常是糖尿病血管病變的主要發(fā)病機制，卡格列凈是EC增殖和DNA合成抑制劑，通過ROS-Nrf2通路刺激血管平滑肌細胞抗氧化酶HO-1表達，抑制血管生成?？ǜ窳袃粢种凭€粒體呼吸鏈Ⅰ，通過經(jīng)典途徑減少三磷酸腺苷（ATP），增加磷酸腺苷（AMP）或二磷酸腺苷（ADP），從而增加AMP與ATP比值，導(dǎo)致AMPK磷酸化，活化的AMPK抑制IL-1β信號，抑制黏附分子、促炎因子IL-6和趨化因子MCP-1表達；卡格列凈促進Akt-eNOS通路、抑制p38MAPK和晚期糖基化終產(chǎn)物-晚期糖基化終產(chǎn)物受體系統(tǒng)，減輕炎性分子表達和氧化應(yīng)激，減輕內(nèi)皮細胞功能障礙、血管炎性反應(yīng)和動脈粥樣硬化的發(fā)展。卡格列凈引起的酮體增加可能具有心臟保護作用，與糖和脂肪酸相比，每分子酮體可以產(chǎn)生更多ATP，為心力衰竭提供有效能量。