科學(xué)家使用秀麗隱桿線蟲作為動物模型篩選1072種已上市藥物以驗證是否可以延長壽命時，發(fā)現(xiàn)藥物克羅米通顯示出抗衰老活性，并進行近一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

近期，來自華東大學(xué)的科學(xué)家在eLife 雜志發(fā)表題為“Crotamiton derivative JM03 extends lifespan and improves oxidative and hypertonic stress resistance in Caenorhabditis elegans via inhibiting OSM-9”的文章，該文章發(fā)現(xiàn)用鄰氟取代克羅米通的鄰甲基后，得到克羅米通衍生物JM03，JM03在延長壽命和抗逆性方面表現(xiàn)出比克羅米通更好的活性。 

研究人員將克羅米通的結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，以鑒定出具有更好抗衰老活性的更有效的化合物。化合物JM01-JM15的合成路線如圖所示。在室溫下用丙烯酰氯衍生物和碳酸鉀在二氯甲烷中處理取代的N-乙基苯胺導(dǎo)致 JM01-JM05、JM10、JM12、JM13、 JM15、9-11的形成，產(chǎn)率約為 90-98%。然后，化合物 JM10、JM12、JM15、9-11方便地水解得到相應(yīng)的酸 JM06-JM09、JM11、JM14。

對結(jié)構(gòu)和活性之間關(guān)系的研究表明，用鄰取代鄰甲基-氟 (JM03)、氯 (JM04) 和溴 (JM05) 顯著提高了活性?？紤]到在藥物中引入氟取代基可以增強生物活性，增加化學(xué)或代謝穩(wěn)定性，因此選擇JM03進行以下研究。與用克羅米通處理的相比，用 JM03 處理的線蟲的壽命顯著增加。據(jù)報道，衰老會導(dǎo)致秀麗隱桿線蟲的緩慢和不協(xié)調(diào)的身體運動，研究人員隨后測量了線蟲中與年齡相關(guān)的肌肉退化和咽部抽水率降低，以評估用 JM03治療的蠕蟲的健康壽命。發(fā)現(xiàn)JM03對不同年齡的秀麗隱桿線蟲的身體彎曲率沒有影響。JM03治療組在第9天表現(xiàn)出增加的咽部抽吸率。此外，在 JM03 處理的線蟲中沒有觀察到生殖能力發(fā)生變化。

先前已經(jīng)表明，OSM-9的缺失增強了線蟲對氧化和高滲應(yīng)激的抵抗力。因此研究人員還評估了JM03在氧化或高滲應(yīng)激條件下的功效。與對照組或克羅米通處理組相比，JM03處理組在百草枯誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激條件下的秀麗隱桿線蟲壽命顯著增加。然后，科研人員檢查了JM03在氧化應(yīng)激條件下的作用是否通過OSM-9 和OCR-2介導(dǎo)。結(jié)果表明，JM03處理不會增加osm-9(ky10)突變體的壽命，但會增加ocr-2(ak47)的壽命百草枯誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激條件下的突變體壽命，這表明JM03需要OSM-9來提高抗氧化應(yīng)激能力。

總而言之，該研究表明JM03通過抑制OSM-9增加了秀麗隱桿線蟲的壽命，然后激活了SKN-1，從而改善了秀麗隱桿線蟲的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、抗逆性和壽命延長。由于OSM-9與哺乳動物TRPV通道同源，因此在未來的研究中檢查JM03是否選擇性地作用于小鼠的某些TRPV亞型也是非常有趣的。