背景及概述
2-氨基-5-氟苯甲酸是合成藥物、除草劑、植物生長調(diào)節(jié)劑和喹啉類的殺菌劑的十分重要的前體。具體說來,其可以作為 HIV 傳染病的殺病毒劑的前體;作為皰疹病毒的抗病毒劑的前體;制備白葉堿及其類似物作為低血糖試劑用于治療糖尿病:制備氨基喹啉作為抗癌試劑;制備三氮喹啉酮及其類似物用于局部缺血、血糖過低、腦血管痙攣、阿耳茨海默病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、萎縮癥、脊髓病和精神分裂癥中的神經(jīng)保護劑。
制備
現(xiàn)有文獻中已經(jīng)報道了許多種制備 2-氨基-5-氟苯甲酸的方法。以 5-氟-2-溴甲苯為原料,催化劑存在下。酸性溶液中用氧氣或含有氧氣的氣體在 80-220℃下進行氧化,然后分離得到 5-氟-2-溴苯甲酸,再與氨氣在 70-180℃下反應(yīng)得到最終目標產(chǎn)物 2-氨基-5-氟苯甲酸[1]。
圖1 2-氨基-5-氟苯甲酸的合成反應(yīng)式
上述合成路線中的氧化步驟是以醋酸錳或醋酸鉆為催化劑,與含有溴化氫的氧氣在高壓釜內(nèi)反應(yīng),氨化反應(yīng)更是其中的關(guān)鍵反應(yīng),不但要求將 5-氟-2-溴苯甲酸與液氨在高壓加熱釜中反應(yīng),而且由于它屬于親核取代反應(yīng),影響因素較多,容易產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物和同分異構(gòu)體,給產(chǎn)物的分離和純化帶來了較大的困難。這樣不僅對反應(yīng)設(shè)備的要求較高,而且給這種路線的工業(yè)化實施帶來了一定的困難。
本發(fā)明公開一種 2-氨基-5-氟苯甲酸的制備方法,其是以4-氟苯胺為原料,經(jīng)與水合氯醛和鹽酸羥胺縮合得到N-(4-氟苯基)-2-(羥基亞胺)乙酰胺、再在濃硫酸中進行環(huán)化反應(yīng)生成 5-氟 -1H-吲哚-2,3-二酮、最后在堿性條件下用雙氧水氧化得2-氨基-5-氟苯甲酸。 本發(fā)明與現(xiàn)有合成方法相比,具有原料價廉易得、反應(yīng)條件溫和、操作過程簡單安全等優(yōu)點,是一種易于工業(yè)化的制備方法。
實驗操作:
先配制水合氯醛溶液,稱取水合氯醛 18.2g,溶于 400mL 水中。再配置 4-氟苯胺溶液,稱取 4-氟苯胺 111g 和鹽酸羥胺 22.3g,倒入160mL水中,加入9mL的濃鹽酸,攪拌至黃色澄清的透明溶液。向裝有機械攪拌、球型冷凝管、溫度計的 1000mL 的三口燒瓶中加入配制好的水合氯醛溶液,油浴升溫。在升溫過程中加入 260 克無水硫酸鈉。溶液呈乳白色,硫酸鈉不能完全溶解。再加入配制好的 4-氟苯胺溶液,立刻出現(xiàn)白色絮狀沉淀,升溫至回流,反應(yīng)2小時后,趁熱減壓抽濾得棕黃色的濾餅。將濾餅用適量的熱水重結(jié)晶,冷卻后過濾,烘干得白色固體(N-(4-氟苯基)-2-(羥基亞胺)乙酰胺)11.7g,收率 64.3%。mp:149.0℃~151.8℃。
向裝有磁力攪拌子、球型冷凝管、溫度計的 250mL 的三口燒瓶中加入 98%的濃硫酸 95mL,升溫至60℃+10,加入上步產(chǎn)物(N-(4-氟苯基)-2-(羥基亞胺)乙酰胺)22.2g,85~90℃之間反應(yīng) 20min 后,將反應(yīng)液傾倒在碎冰中,析出桔紅色的固體。過濾后低溫干燥,得到產(chǎn)物(5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮)16.2g,mp:216.9~217.2℃,收率:89.9%。
向裝有磁力攪拌子、恒壓滴液漏斗、溫度計和球形冷凝管的 250mL 的三口燒瓶中加入 18.0g5-氟-1H_吲哚-2.3-二酮,20%的氫氧化鈉溶液 100mL,室溫下滴加 31%的過氧化氫溶液 35.7mL,滴完后升溫至 80℃+10 反應(yīng) 20min,再加入活性炭脫色,繼續(xù)反應(yīng) 0.5h。反應(yīng)完畢后,趁熱過濾除去活性炭,再放入冰水浴中冷卻,滴加鹽酸,調(diào)節(jié)pH至 4~5,過濾,將濾餅用二甲苯重結(jié)晶,干燥得到淺黃色的針狀固體(2-氨基-5-氟苯甲酸)11.8g,mp:181.1~182.5℃,收率 69.8%。
參考文獻
[1]US5523472 A1, 1996 ;