背景
鹽酸丁卡因注射液為一種局麻藥，用于表面局麻、神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯及椎管內(nèi)阻滯。該注射液為無(wú)色的澄明液體，遏堿性溶液，受高溫，或久貯后，可分解或析出沉淀，故宜新鮮配制，并應(yīng)用中性玻璃容器，這些內(nèi)容記載在中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局編、中國(guó)醫(yī)藥科技出版社1995年5月出版的《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范》西藥制劑第二版第218至第219頁(yè)上；人民衛(wèi)生出版社1984年11月出版的《制劑手冊(cè)》第382上指出：鹽酸丁卡因注射液使用期暫定為三個(gè)月，使用期中如出現(xiàn)棕色沉淀，則表明已不可用；上海科學(xué)技術(shù)出版社1995年出版的《上海市醫(yī)院制劑手冊(cè)》(第三版)第416～417頁(yè)上指出：鹽酸丁卡因注射液貯存過(guò)久也易分解，故不易久貯。全國(guó)幾千家醫(yī)院各自分散配制的鹽酸丁卡因注射液，均存在著質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一致、成品率不高、不宜長(zhǎng)期貯存及貯存期稍長(zhǎng)因藥物分解而使藥效降低的缺陷。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種利用國(guó)產(chǎn)原材料進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)制備注射用鹽酸丁卡因的方法。
本發(fā)明所提供的注射用鹽酸丁卡因的制備方法是以國(guó)產(chǎn)鹽酸丁卡因(C15H24N2O2·HCL)、注射用水及鹽酸配制成鹽酸丁卡因含量為1.5～20％(g/ml)、PH值為3.2～5.5的鹽酸丁卡因溶液后，將所配溶液依次經(jīng)充氮、消毒、過(guò)濾、分裝及真空冷凍干燥工藝后，使水分降至2％以下而制得注射用鹽酸丁卡因。
所述充氮工藝的工藝條件為：氮?dú)饬髁繛?～5升/分·升，充氮時(shí)間為2～10分鐘，充氮?dú)庵饕菫榱朔乐果}酸丁卡因溶液氧化及驅(qū)除該溶液中的空氣。
所述消毒工藝的工藝條件為：采用100℃的流通蒸汽滅菌30分鐘。
所述過(guò)濾工藝是將消毒后的鹽酸丁卡因溶液的溫度降至室溫后，再經(jīng)：
a、在降溫后的溶液中加入占溶液重量0.3～5％的活性炭后，將此溶液在5～10分鐘內(nèi)加熱至30～50℃，維持此溫度攪拌3～20分鐘，攪拌速度為30～50轉(zhuǎn)/分，加入活性炭主要是為了吸附鹽酸丁卡因溶液中的顏色、雜質(zhì)；b、用3層以上濾紙和濾紙漿對(duì)攪拌后的溶液進(jìn)行粗濾以脫去活性炭；c、用0.2～0.45微米的濾材對(duì)粗濾后的溶液進(jìn)行精濾。
所述分裝工藝的工藝條件為：將過(guò)濾后的溶液分裝于洗凈、消毒和烘干后的玻璃安瓿或西林瓶中，分裝時(shí)進(jìn)行充氮且充氮工藝的工藝條件同前。
所述真空冷凍干燥工藝是：將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，在1～6小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至15℃至-50℃，降低凍干箱內(nèi)的壓力至20～1Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在20～1Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度8～30小時(shí)后，在1～8小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至0～20℃后，繼續(xù)升高溫度，在3～15小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到35～50℃，維持此溫度2～30小時(shí)后，再在1～6小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到60～80℃，維持此溫度0.5～2小時(shí)后，在0.5～2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫1～5℃后(此時(shí)，真空冷凍干燥工藝耗時(shí)19.5～99小時(shí))，再在0.5～2小時(shí)內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，所充氮?dú)饬髁繛?0～100升/分，充氮時(shí)間為20～60分鐘，然后開(kāi)箱而制得水分含量在2％以下的注射用鹽酸丁卡因。
所述真空冷凍干燥的工藝范圍是：將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，在1～2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至10℃至-10℃，降低凍干箱內(nèi)的壓力至10～1Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在10～1Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度8～12小時(shí)后，在1～2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至5～20℃后，繼續(xù)升高溫度，在3～4小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到45～50℃，維持此溫度2～4小時(shí)后，再在1～2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到70～80℃，維持此溫度1～2小時(shí)后，在1～2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫1～3℃后，再在1小時(shí)內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，所充氮?dú)饬髁繛?0～100升/分，充氮時(shí)間為20～60分鐘，然后開(kāi)箱而制得水分含量在2％以下的注射用鹽酸丁卡因。
所述的整個(gè)制備工藝過(guò)程均需在潔凈室中進(jìn)行，所述配制、充氮、消毒、過(guò)濾、分裝工藝可在普通光線、暗光或紅光條件下進(jìn)行，如在暗光或紅光條件下進(jìn)行，產(chǎn)品的色澤將更好。
水分是采用1995版《中國(guó)藥典》附錄中水分測(cè)定法進(jìn)行測(cè)定的。
經(jīng)對(duì)本發(fā)明方法制備的注射用鹽酸丁卡因用高效液相色譜法進(jìn)行高溫(95℃、80℃、60℃、40℃)加速試驗(yàn)，檢測(cè)數(shù)據(jù)經(jīng)計(jì)算，其質(zhì)量穩(wěn)定可靠，保存期可長(zhǎng)達(dá)兩年半以上，便于流通、貯存和臨床使用本發(fā)明所提供的注射用鹽酸丁卡因的制備方法是采用配制、充氮、消毒、過(guò)濾、分裝及真空冷凍干燥工藝后，把易分解、穩(wěn)定性差的鹽酸丁卡因溶液制成穩(wěn)定性好、保存期長(zhǎng)、水分含量在2％以下的注射用鹽酸丁卡因。眾所周知，配制、充氮、消毒、過(guò)濾、分裝及真空冷凍干燥均為工業(yè)化生產(chǎn)手段，可見(jiàn)，本發(fā)明提供了一種利用國(guó)產(chǎn)原材料進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)制備注射用鹽酸丁卡因的方法，填補(bǔ)了我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的一項(xiàng)空白。本發(fā)明所提供的制備注射用鹽酸丁卡因的方法，采用了一條獨(dú)特的真空冷凍干燥工藝曲線，提高了預(yù)凍溫度(0℃以上，最高15℃)和再干燥溫度(最高到80℃)，故本發(fā)明提供的真空冷凍干燥工藝大大降低了能耗，從而降低了制藥成本。
制備方法
本發(fā)明方法提出了一個(gè)科學(xué)的、先進(jìn)的、利用國(guó)產(chǎn)原材料進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)制備注射用鹽酸丁卡因的重要途徑。
取國(guó)產(chǎn)鹽酸丁卡因(C15H24N2O2·HCL)、注射用水及鹽酸配制成鹽酸丁卡因含量為1.5％(g/ml)、PH值為3.2的鹽酸丁卡因溶液1000ml，將所配溶液依次經(jīng)充氮(氮?dú)饬髁繛?升/分·升，充氮時(shí)間為2分鐘)、流通蒸汽消毒(100℃,30分鐘)、過(guò)濾(先將溶液溫度降至室溫，再在溶液中加入3g活性炭后，將此溶液在5分鐘內(nèi)加熱至30℃，維持此溫度用30轉(zhuǎn)/分的速度攪拌3分鐘；用3層濾紙和濾紙漿對(duì)攪拌后的溶液進(jìn)行粗濾；用0.45微米的微孔濾膜對(duì)粗濾后的溶液進(jìn)行精濾)、分裝(將精濾后的溶液分裝于潔凈消毒和烘干后的2ml西林瓶中，每支分裝0.667ml，分裝時(shí)進(jìn)行充氮且工藝條件同前)、真空冷凍干燥工藝后，使水分降至1.9％而制得注射用鹽酸丁卡因。
所述配制、充氮、消毒、過(guò)濾、分裝工藝均在紅光條件下進(jìn)行。
所述真空冷凍干燥工藝是：將分裝好的鹽酸丁卡因溶液置于冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，在6小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)溫度降至-50℃后，降低凍干箱內(nèi)的壓力至20～3Pa，并使凍干箱內(nèi)的壓力保持在20～3Pa間，維持凍干箱內(nèi)的溫度30小時(shí)后，在8小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度緩緩回升至0℃后，繼續(xù)升高溫度，在15小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到35℃，維持此溫度30小時(shí)后，再在6小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度達(dá)到60℃，維持此溫度2小時(shí)后，在2小時(shí)內(nèi)使凍干箱內(nèi)的溫度降至低于室溫5℃后(此時(shí)，真空冷凍干燥工藝耗時(shí)99小時(shí))，再在2小時(shí)內(nèi)緩緩充氮升高凍干箱內(nèi)的壓力至大氣壓力，所充氮?dú)獠捎酶视拖匆猿テ鋬?nèi)的水分，此充氮工藝的工藝條件為：氮?dú)饬髁繛?00升/分，充氮時(shí)間為60分鐘，然后開(kāi)箱而制得成品即水分含量為1.9％的注射用鹽酸丁卡因，成品中注射用鹽酸丁卡因?yàn)?0mg/支。
所述的整個(gè)制備工藝過(guò)程均需在潔凈室中進(jìn)行。