背景[1][2][3][4]
重組小鼠TARC/CCL17中趨化因子（CC基序）配體17（CCL17）（也稱為TARC）是屬于CC趨化因子家族的小細胞因子，也稱為胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子（TARC）。CCL17在胸腺中組成型表達，但僅在植物血凝素刺激的外周血單核細胞中瞬時表達。這種趨化因子特異性結(jié)合并誘導(dǎo)T細胞趨化，并通過與趨化因子受體CCR4相互作用引發(fā)其作用。CCL17的基因位于16號染色體上在人類中，以及其他稱為CCL22和CX3CL1的趨化因子。
CCL17的基因位是聚集在染色體16的q臂上的幾個Cys-Cys（CC）細胞因子基因之一。細胞因子是參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥過程的分泌蛋白家族。CC細胞因子是以兩個相鄰半胱氨酸為特征的蛋白質(zhì)。由該基因編碼的細胞因子顯示T淋巴細胞的趨化活性，但不顯示單核細胞或粒細胞的趨化活性。該基因的產(chǎn)物與趨化因子受體CCR4和CCR8結(jié)合。該趨化因子在胸腺中的T細胞發(fā)育以及成熟T細胞的運輸和活化中起重要作用。
臨床應(yīng)用[5]
研究血清CCL17水平及CCL17基因單核苷酸多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性CC趨化因子配體17(CCchemokine ligand 17,CCL17)屬于CC趨化因子亞家族,AS斑塊內(nèi)的CCL17可以募集炎性細胞,同時抑制具有抗炎作用的調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells,Tregs)的功能,使促炎抗炎反應(yīng)失衡,斑塊擴大且變得不穩(wěn)定,可能具有促進CAD的作用。
但是人群中CCL17與CAD的關(guān)系尚不明確,本研究擬探索人血清CCL17水平及CCL17單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)與CAD發(fā)病的關(guān)系,并對關(guān)聯(lián)分析陽性的SNP位點進行功能分析,以期為今后篩查CAD高危人群及發(fā)現(xiàn)新的治療靶點提供線索。
1.共813例CAD及158例非CAD個體入選本研究,CAD患者血清CCL17水平顯著高于非CAD患者,且血清CCL17水平隨病情由輕到重具有線性升高的趨勢,與代表冠狀動脈狹窄程度的Gensini評分(Gensiniscore,GSS)呈正相關(guān)關(guān)系。
2.選取了CCL17基因的5個標簽SNP:rs223895、rs4784805、rs9302690、rs223899及rs223828。
3.共檢測了794例CAD及153例非CAD個體標簽SNP的基因型,發(fā)現(xiàn)rs223899位點的次要等位基因T以及rs223828位點的次要等位基因T是CAD的危險因素,其中rs223828位點的T等位基因與外周血CCL17水平升高相關(guān)。
4.TRANSFAC和Jaspar軟件分析提示rs223828位點是AP-1的潛在結(jié)合位點,其中T等位基因更易與AP-1結(jié)合,從而促進CCL17基因的轉(zhuǎn)錄表達。
5.雙熒光素酶報告基因?qū)嶒灡砻靼琓等位基因的重組質(zhì)粒表達的熒光素酶顯著高于包含C等位基因的重組質(zhì)粒,T等位基因可能具有增強轉(zhuǎn)錄的特性。
6.EMSA實驗表明包含T等位基因的生物素探針與核蛋白中的某一成分的結(jié)合能力高于包含C等位基因的探針,Super-shift實驗與ChIP實驗實驗分別在體外和體內(nèi)水平證明rs223828位點多態(tài)性影響了轉(zhuǎn)錄因子AP-1的結(jié)合。
結(jié)論本研究首次發(fā)現(xiàn)人血清CCL17水平與CAD發(fā)病及嚴重程度相關(guān),該基因的SNP位點rs223828可能通過影響轉(zhuǎn)錄因子AP-1的結(jié)合進而影響CCL17的表達,從而影響CAD的易感性。
參考文獻
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3. Nomiyama H,Imai T,Kusuda J,Miura R,Callen DF,Yoshie O(1997)."Assignment of the human CC chemokine gene TARC(SCYA17)to chromosome 16q13".Genomics.40(1):211–3.doi:10.1006/geno.1996.4552.PMID9070951.
4. Nomiyama H,Imai T,Kusuda J,Miura R,Callen DF,Yoshie O(1998)."Human chemokines fractalkine(SCYD1),MDC(SCYA22)and TARC(SCYA17)are clustered on chromosome 16q13".Cytogenet.Cell Genet.81(1):10–1.doi:10.1159/000015000.PMID9691168.
5. 血清CCL17水平及CCL17基因單核苷酸多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性研究[D].楊杏林.北京協(xié)和醫(yī)學院.2017