前言

有機(jī)硼酸化合物是一類重要的化學(xué)中間體，是 Suzuki 交叉偶聯(lián)反應(yīng)的重要原料，廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成中。 吡啶硼酸類化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、離子液體等化學(xué)品中具有廣泛的應(yīng)用。通常吡啶三位與雙聯(lián)頻哪醇基二硼反應(yīng)，生成硼酸頻哪酯，而吡啶二位則通常與硼酸三異丙酯反應(yīng)生成吡啶硼酸類化合物。 而本文則是與硼酸三異丙酯反應(yīng)生成硼酸，其合成工藝未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。2-甲氧基吡啶-4-硼酸是合成 N 型鈣離子通道抑制劑的重要中間體，本文對(duì)其合成路線進(jìn)行了設(shè)計(jì)，以市場(chǎng)廉價(jià)易得的 4- 溴吡啶為起始原料，經(jīng)氧化、硝化、取代、還原和硼酸化反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物2-甲氧基吡啶-4-硼酸[1]，具體合成方法如圖 1 。

圖1 2-甲氧基吡啶-4-硼酸的合成路線圖

實(shí)驗(yàn)部分

4- 溴吡啶 -N- 氧化物的合成

在 250 mL 三口瓶中依次加入 10. 0 g （ 63. 3 mmol ） 4- 溴吡啶、 60mL 冰醋酸，室溫?cái)嚢瑁芙馔耆?，緩慢滴?60mL30％H2O2 ，升溫至 90 ℃ ， 18h 反應(yīng)。 反應(yīng)完全后，減壓蒸餾除去溶劑，加入 150 mL 二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得 10. 5 g 白色固體。

4- 溴 -2- 硝基吡啶 -N- 氧化物的合成

冰浴條件下，向 250 mL 三口瓶中加入 60 mL 98％ 硫酸，并緩慢加入 10 g （ 57. 5 mmol ） 4- 溴吡啶 -N- 氧化物，待溶解完全，緩慢滴加 60 mL 發(fā)煙硝酸，控制溫度 ≤5 ℃ ，加畢，室溫?cái)嚢?30 min 后，升溫至 90℃ 反應(yīng) 3 h 。 反應(yīng)完全后，待反應(yīng)液冷卻至室溫，將其倒入約 200 mL 冰水中，析出固體，攪拌 30min ，抽濾，濾餅用水（ 20 mL×3 ）洗滌，干燥，得12. 1 g 黃色針狀固體。

4- 溴 -2- 甲氧基吡啶 -N- 氧化物的合成

在 250 mL 三口瓶中加入 150 mL 無(wú)水甲醇，在N 2 流下緩慢加入 3. 2 g （ 137. 0 mmol ， 3 eq ）金屬鈉，升溫至 75 ℃ ，待鈉完全反應(yīng)后，冷卻至室溫，緩慢加入 10. 0 g （ 45. 7 mmol ， 1 eq ） 4- 溴 -2- 硝基吡啶 -N- 氧化物，室溫反應(yīng) 1 h 。 反應(yīng)完全后，減壓蒸餾除去溶劑，加入 100 mL 水，用乙酸乙酯（ 80 mL×3 ）萃取，合并有機(jī)相，用 50 mL 飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得 9. 5g 棕色油狀物。

4- 溴 -2- 甲氧基吡啶的合成

在 250 mL三口瓶中依次加入 9. 0 g （ 38. 9 mmol ， 1 eq ） 4- 溴 -2-甲氧基吡啶 -N- 氧化物、 100 mL 冰醋酸、 7. 2 g（ 129. 3 mmol ， 3 eq ）還原鐵粉，升溫至 95 ℃ 反應(yīng) 3h 。 反應(yīng)完全后，減壓蒸除溶劑，用 4 mol · L -1NaOH 溶液調(diào) pH 至 10 ～11 ，用乙酸乙酯（ 120 mL×4 ）萃取，合并有機(jī)相，用 100 mL 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得 7. 4g 黃色油狀物。

2-甲氧基吡啶-4-硼酸的合成

N 2 保護(hù)下，在 250 mL 三口瓶中依次加入 7. 0 g （ 32. 4mmol ， 1 eq ） 4- 溴 -2- 甲氧基吡啶、 150 mL 無(wú)水四氫呋喃、 18. 3 g （ 97. 2 mmol ， 3 eq ）硼酸三異丙酯，降溫至 -78 ℃ ，緩慢滴加 25. 8 mL （ 2. 5 mol · L -1 ， 2eq ）正丁基鋰，加畢，保持 -78 ℃ 繼續(xù)反應(yīng) 5 h 。 反應(yīng)完全后，加入 40 mL 甲醇，攪拌 30 min ，減壓蒸餾除去溶劑，加入 100 mL 水，用乙酸乙酯（ 80 mL×3 ）萃取，合并有機(jī)相，用 50 mL 飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得 5. 2g 類白色固體，用丙酮（ 5 mL×2 ）打漿，抽濾，干燥濾餅得 4. 1 g 白色固體。

結(jié)論

2-甲氧基吡啶-4-硼酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，目前其合成工藝未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。 本文以 4- 溴吡啶為起始原料，經(jīng)氧化、硝化、取代、還原和硼酸化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，該方法原料易得，成本低廉，副產(chǎn)物少，收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

Zhang Z Q ， Hu Z Z ， Wang S Y ， et al. An expeditious aqueous Suzuki-Miyaura method for the substituted aryl heterocyclics ［ J ］ . J Environ Sci ， 2009 ， 21 ： S65-S68.