背景及概述[1][2]
惡拉戈利(elagolix)是由艾伯維(Abbvie)與合作伙伴Neurocrine Biosciences 共同研發(fā)的一種口服GnRH拮抗劑，通過抑制腦垂體促性腺釋放激素受體，最終降低血循環(huán)中性腺激素水平。目前，艾伯維正在調(diào)查惡拉戈利治療一些由性激素介導(dǎo)的疾病，如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥。到目前為止，惡拉戈利的臨床試驗(yàn)超過40個(gè)，涉及患者總數(shù)超過3000 例。另外，惡拉戈利治療子宮肌瘤的III期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，極具市場前景。惡拉戈利化學(xué)名為：4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲 基)苯基]甲基]-3,6-二氫-4-甲基-2,6-二氧雜-1(2H)-嘧啶基]-1-苯乙基]氨基]丁酸。
制備[1]
PCT專利WO2005007165A報(bào)道了惡拉戈利的合成方法，利用2-氟-6-三氟甲基苯腈為原料，先使用硼烷將氰基還原，然后與脲在鹽酸作用下縮合得到1-(2-氟-6-三氟甲基苯乙基)脲中間體，接著與二聚乙烯酮進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到中間體1-[2-氟-6-(三氟甲基)芐 基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，經(jīng)溴代、胺烷基化反應(yīng)后再與2-氟-3-甲氧基苯硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)并酸解脫去Boc保護(hù)基得到關(guān)鍵中間體，最后再與4-溴代正丁酸經(jīng)縮合、水解反應(yīng)得到最終產(chǎn)物。
此路線線性步驟過長，工藝比較繁瑣，而且與苯硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)需要使用 四(三苯基膦)鈀，路線總收率較低，放大生產(chǎn)路線成本較高。美國專利US8765948B報(bào)道了惡拉戈利的新合成方法，以2-(2-氟-3-甲氧基苯基) 甲酰甲酸乙酯為原料，經(jīng)過硼氫化鈉還原和溴代反應(yīng)后得到的中間體與乙腈在鋅粉作用下 得到烯胺中間體，然后氨基經(jīng)碳酸苯酯保護(hù)后與(R)-叔丁基(2-氨基-1-苯乙基)氨基碳酸 酯在堿作用下環(huán)合反應(yīng)得到母環(huán)分子，再與芐溴中間體完成N-烷基化反應(yīng)得到惡拉戈利關(guān) 鍵中間體。這條路線雖然極大的簡化了反應(yīng)步驟，但是起始原料和中間體都比較特殊，原料成本較高，仍需要找到工藝路線簡單、收率較高、成本低廉、適宜工業(yè)化生產(chǎn)的方法合成惡拉戈利。
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種惡拉戈利及其中間體的新合成方法，該方法工藝路線簡單、成本低廉、適宜工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明目的之一提供一種惡拉戈利的合成方法，采取如下的技術(shù)方案：一種惡拉戈利的合成方法，包括如下步驟：(1)將化合物5和化合物10在堿作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)得到中間體化合物11；
(2)將化合物11在堿作用下水解后酸化得到惡拉戈利產(chǎn)品12；
氘代噁拉戈利衍生物及其用途[2]
CN201711499447.8公開了一組氘代噁拉戈利衍生物的方法，作為GnRH受體拮抗劑，其具有治療男性與女性的性激素相關(guān)疾病狀本的用途。本發(fā)明還公開了包含與藥物可接受的載體組合的本發(fā)明化合物的組合物，以及使用該組合物來拮抗個(gè)體內(nèi)的促性腺激素釋放激素的方法。本發(fā)明化合物具有以下結(jié)構(gòu)式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或?yàn)槠淞Ⅲw異構(gòu)體、前藥或藥物可接受的鹽：
本發(fā)明的化合物通常以游離酸或游離堿的形式使用。可選擇地，本發(fā)明化合物可以酸或堿鹽的形式使用。可用本領(lǐng)域公知的方法制備本發(fā)明的游離氨基化合物的酸加合 鹽，并可從有機(jī)酸和無機(jī)酸制備。適合的有機(jī)酸包括馬來酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗壞血 酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、乙二醇酸、谷氨酸和苯磺酸。適合的無機(jī)酸包括 鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。堿式鹽包括與羧酸根陰離子形成的鹽，并包括與諸如選自 堿金屬離子、堿土金屬離子(例如，鋰、鈉、鉀、鎂、鋇、鈣)以及銨離子的有機(jī)和無機(jī)陽離子形成的鹽，及其取代的衍生物(例如，二芐基銨、芐基銨、2-羥基乙基銨等)。
因此，術(shù)語結(jié)構(gòu)式 (I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的“藥物可接受的鹽”應(yīng)包括和所有可接受的鹽形式。此外，前藥也包括在本發(fā)明的范固之中。前藥是任何共價(jià)結(jié)合載體，當(dāng)將該前藥對患者進(jìn)行給藥時(shí)其在體內(nèi)釋放出接受式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的化合物。通常通過以某種方式修飾官能團(tuán)來制備前藥，該方式使所述的修飾能夠通過常規(guī)的交換或在體內(nèi)分解，得到母體化合物。前藥包括，例如羥基、氨基或巰基與任何基團(tuán)結(jié)合的本發(fā)明化合物，其中當(dāng)對患者給藥時(shí)所述基團(tuán)脫離從而得到羥基、氨基或巰基。
主要參考資料
[1] CN201810669147.8一種惡拉戈利的合成方法
[2] CN201711499447.8 氘代噁拉戈利衍生物及其用途