937174-75-9

937174-76-0

將實(shí)施例1(c)的化合物(35.0 g, 66.6 mmol)和三氟乙酸(TFA, 350 mL的20%二氯甲烷溶液, 808 mmol)在室溫下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液緩慢倒入快速攪拌的水、氫氧化鈉(NaOH, 36 g, 900 mmol)、乙酸乙酯(200 mL)和四氫呋喃(THF, 1000 mL)的混合物中。分離有機(jī)層，水層用額外的乙酸乙酯/THF(1:5 v/v, 150 mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，依次用飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液和氯化鈉(NaCl)溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉(Na2SO4)干燥。減壓濃縮除去溶劑，所得固體用熱乙醇(1200 mL)重結(jié)晶，得到26.3 g(收率93%)的(S)-4-(2-(4-氨基-1,2,5-惡二唑-3-基)-1-乙基-7-(哌啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇，為白色結(jié)晶固體。質(zhì)譜(ES+) m/z: 426 [M+H]+。

參考文獻(xiàn)：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 18, p. 5663 - 5679

[2] Patent: WO2008/121685, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 39

相對于其它家族的大部分激酶，GSK690693 對于Akt亞型有著高度的選擇性。 然而，GSK690693 對于 AGC 激酶家族的成員選擇性較低，包括 PKA, PrkX, 和 PKC同功酶， IC50分別為 24 nM, 5 nM, 和 2-21 nM. GSK690693也能很有效的抑制CAMK家族的 AMPK 和DAPK3 ， IC50 分別為 50 nM和81 nM, 也能很好的抑制STE 家族的 PAK4, 5, 和6 ，IC50分別為 10 nM, 52 nM, 和 6 nM. 在腫瘤細(xì)胞中， GSK690693抑制GSK3β 的磷酸化， IC50 在 43 nM 到 150 nM. GSK690693的治療會(huì)以劑量依賴性的方式導(dǎo)致 轉(zhuǎn)錄因子FOXO3A在細(xì)胞核聚集. GSK690693 有效地抑制 T47D, ZR-75-1, BT474, HCC1954, MDA-MB-453, 和 LNCaP 細(xì)胞的增殖， IC50分別為72 nM, 79 nM, 86 nM, 119 nM, 975 nM,和147 nM. 在 LNCaP 和 BT474 細(xì)胞中，大于100 nM GSK690693會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。與AKT 在細(xì)胞生存過程中的功能一樣, GSK690693可以誘導(dǎo)敏感型的 ALL 細(xì)胞系的細(xì)胞凋亡。

在人的乳腺癌(BT474)異種移植模型中，單用 GSK690693治療會(huì)抑制 GSK3β的磷酸化，這種抑制具有劑量和時(shí)間依賴特性。同樣的， GSK690693 引起Akt 底物, PRAS40, 和 FKHR/FKHRL1 磷酸化水平的下降。GSK690693也會(huì)導(dǎo)致血糖濃度的急劇上升，藥物治療8 到 10小時(shí)后血糖濃度恢復(fù)本底水平。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，用GSK690693進(jìn)行治療會(huì)引起 磷酸化的 Akt 底物減少, 有效地抑制人 SKOV-3 卵巢癌, LNCaP 前列腺癌和 BT474，HCC-1954 乳腺癌 的異種移植的生長，在30 mg/kg/天的藥物濃度時(shí)達(dá)到最大的抑制率 58%到 75%。暫且不論Akt的激活機(jī)制如何，GSK690693 顯示了很好的藥效。在一種Lck-MyrAkt2 小鼠模型中，體內(nèi)表達(dá)的膜約束的Akt一直處于活化狀態(tài)，GSK690693是最有效的延緩腫瘤進(jìn)展的藥物。