35180-01-9

110-17-8

147127-20-6

202138-50-9

以氯甲基碳酸異丙酯、富馬酸及(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酸為原料，合成(R)-(((((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)磷?；?雙(氧基)雙(亞甲基)二異丙基二碳酸酯富馬酸鹽的一般步驟如下：在反應(yīng)釜中加入替諾福韋（PMPA）4.0g、N-甲基吡咯烷酮15mL及三乙胺5.8mL。將反應(yīng)混合物加熱至63℃并攪拌30分鐘，隨后加入氯甲基異丙基碳酸酯10g，保持該溫度繼續(xù)攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻至室溫，進(jìn)一步冷卻至5℃，并緩慢加入預(yù)冷至15℃以下的蒸餾水25mL。在15℃下攪拌1小時(shí)后，用二氯甲烷15mL進(jìn)行兩次萃取。合并有機(jī)層，用蒸餾水10mL洗滌兩次，隨后用硫酸鎂干燥。過濾后，減壓濃縮有機(jī)層，得到替諾福韋地索普西（TD）油狀物。將TD油狀物溶解于異丙醇35mL中，加入富馬酸1.6g，升溫至50℃攪拌至完全溶解。隨后緩慢冷卻至25℃，再進(jìn)一步冷卻至3℃，保持此溫度攪拌4小時(shí)。過濾析出的晶體，用異丙醇洗滌，并于40℃下真空干燥，得到替諾福韋地索普西富馬酸鹽（TDF）4.7g，產(chǎn)率53%。將所得TDF 4.7g溶解于異丙醇40mL中，加熱至50℃攪拌至完全溶解。緩慢冷卻至25℃，再冷卻至3℃，保持此溫度攪拌4小時(shí)。過濾晶體，用異丙醇洗滌，并于40℃下真空干燥，最終獲得TDF晶型4.3g，產(chǎn)率90%。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: KR2016/38627, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0121; 0122; 0123; 0124

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[5] Patent: US2017/354668, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0129-0132

Tenofovir的循環(huán)經(jīng)腎臟通過腎小球?yàn)V過和腎小管主動(dòng)分泌。Tenofovir不是人有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)1型（hOCT1）或hOCT2的底物。在MRP4過表達(dá)細(xì)胞中，Tenofovir積累到五倍較低水平，MRP抑制劑可提高其累積。 在人肝母細(xì)胞瘤（肝癌）細(xì)胞，骨骼肌細(xì)胞（SkMCs）或腎近端小管上皮細(xì)胞中，Tenofovir并不顯著影響線粒體DNA（mtDNA）的。在HepG2細(xì)胞或SkMCs中，Tenofovir升高的乳酸生產(chǎn)小于20％。 在HepG2細(xì)胞和人原代肝細(xì)胞中，Tenofovir是替諾福韋二磷酸（TFV-DP）有效的磷酸化。在基于細(xì)胞的測(cè)定中，Tenofovir抗HBV的50％有效濃度是1.1 mM，加入bis-isoproxil前基團(tuán)之后有效率提高50倍。在體外和臨床中，Tenofovir對(duì)lamivudine耐藥HBV有充分的活動(dòng)。 Tenofovir抑制肝源性肝癌細(xì)胞和正常骨骼肌細(xì)胞的增殖，CC（50）值分別為398 μM和870 μM。Tenofovir比cidofovir對(duì)腎近曲小管上皮細(xì)胞的增殖和生存能力影響弱，cidofovir具有潛在的相關(guān)的核苷酸類似物誘導(dǎo)腎小管功能障礙。