39825-33-7

379270-35-6

379270-37-8

以(S)-2-氨基丙酸異丙酯和((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸單苯酯為原料，合成(S)-2-(((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷?；?氨基)丙酸異丙酯的一般步驟如下：將((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸單苯酯（80.0g，220mmol）與甲苯（500mL）混合，隨后加入亞硫酰氯（39.2g，330mmol），在70℃下反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)完成后，將混合物濃縮至干，再加入甲苯（400mL）溶解。將此酰氯溶液緩慢滴加到含有L-丙氨酸異丙酯（129.6g，990mmol）和二氯甲烷（500mL）的溶液中，控制溫度在-25至-20℃，滴加時(shí)間約45分鐘。滴加完畢后，在-20℃或更低溫度下繼續(xù)攪拌至少30分鐘，然后將反應(yīng)溶液溫度升至19-25℃，依次用10%（w/w）磷酸二氫鈉溶液（2×400mL）、15%碳酸氫鉀溶液（2×200mL）和水（500mL）洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮至干，得到琥珀色油狀物。將此油狀物溶于甲苯/乙腈（4:1）混合溶劑（500mL）中，加入晶種（10mg，99:1非對(duì)映異構(gòu)體比），室溫下攪拌2小時(shí)。過濾后，濾餅用甲苯/乙腈（4:1）（100mL）混合溶劑洗滌，然后在40℃下減壓干燥16小時(shí)，得到白色固體產(chǎn)物，即(S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)膦?；?-L-丙氨酸異丙酯，產(chǎn)量72.0g，收率68.6%。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: CN107445994, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0028; 0030

[2] Patent: WO2017/221189, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 34

泰諾福韋艾拉酚胺是替諾福韋（T018500）的前藥，它是一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，用于治療HIV和乙型肝炎。

泰諾福韋艾拉酚胺是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。進(jìn)入肝細(xì)胞后，藥物可水解成替諾福韋。替諾福韋隨后被細(xì)胞內(nèi)的激酶磷酸化，成為具有藥理活性的替諾福韋二磷酸鹽。替諾福韋二磷酸鹽由HBV逆轉(zhuǎn)錄酶整合入病毒的DNA，從而導(dǎo)致DNA鏈合成的中斷。

GS-7340具有有效的抗HIV活性，IC50為0.005 μM。 37°C 下，GS 7340在人血漿和MT-2細(xì)胞提取物中的半衰期分別為90分鐘和28.3分鐘。GS 7340的肝臟攝取能夠分別被OATP1B1和OATP1B3促進(jìn)。GS-7340被轉(zhuǎn)化為藥理活性形式-TFV-DP后，抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶。