184177-81-9

170985-85-0

184177-83-1

以2-氨基-5,6-二氫-4H-環(huán)戊烯并噻吩-3-甲酸甲酯和2-((1S,2S)-1-乙基-2-芐氧基丙基)肼甲醛為原料，合成4-(4-(4-(4-羥苯基)-1-哌啶基)苯基)-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-(芐氧基)丙基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮的一般步驟如下：將實施例13中得到的式-17的N'-((2S,3S)-2-(芐氧基)戊-3-基)甲酰肼化合物（45.5g）與二惡烷（500ml）混合，加入4-(4-(4-羥基苯基)哌嗪-1-基)苯基氨基甲酸酯化合物（50g），加熱至90-100℃。在90-100℃下，向反應(yīng)混合物中加入三乙胺（26g），保持此溫度攪拌24小時。反應(yīng)完成后，冷卻反應(yīng)混合物至25-30℃，加入二氯甲烷。通過hyflow床過濾反應(yīng)混合物，并用二氯甲烷洗滌。向濾液中加入水，分離有機層和水層，水層用二氯甲烷萃取。合并有機層，依次用2%氫氧化鈉溶液、水、5%鹽酸溶液、水、5% NaHCO3溶液洗滌。減壓蒸餾有機層中的溶劑，得到目標產(chǎn)物。向所得化合物中加入異丙醇（75ml），冷卻至25-30℃，攪拌6小時。過濾固體，用異丙醇洗滌，干燥，得到4-(4-(4-(4-羥苯基)-1-哌啶基)苯基)-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-(芐氧基)丙基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。產(chǎn)量：28克；HPLC純度：97.67%；雜質(zhì)-A：0.37%。b) 式-20化合物的純化：將得到的式-20化合物（30g）溶于甲醇（960ml）中，加熱至60-65℃溶解。冷卻反應(yīng)混合物至25-30℃，并在相同溫度下攪拌30分鐘。過濾沉淀的固體，干燥，得到純的式-20化合物。產(chǎn)量：70%；HPLC純度：99.15%；雜質(zhì)-A：0.09%。

參考文獻：

[1] Patent: US2014/343285, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0340; 0341; 0342

2-[(1S,2S)-1-乙基-2-芐氧基丙基]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮是一種雜環(huán)化合物，主要用作醫(yī)藥中間體。