戈沙妥珠單抗是一種由Immunomedics公司開(kāi)發(fā)的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），用于治療包括乳腺癌和尿路上皮癌在內(nèi)的實(shí)體瘤。其由人源化單克隆抗體hRS7和化療藥物伊立替康的活性代謝物SN-38通過(guò)可切割的CL2A連接子共價(jià)鏈接而成。hRS7抗體特異性針對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原-2（Trop-2），這是一種在許多實(shí)體瘤中過(guò)表達(dá)的蛋白質(zhì)。

通過(guò)抗體的靶向作用，戈沙妥珠單抗將SN-38直接傳遞到表達(dá)Trop-2的腫瘤細(xì)胞中，其中SN-38是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，能夠引起DNA雙鏈斷裂，從而抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制和分裂。

Trodelvy

賴氨酸衍生物321與對(duì)氨基芐醇偶聯(lián)，然后在去除氨基甲酸酯保護(hù)基團(tuán)后得到α-氨基酰胺323。接著，這個(gè)胺與商業(yè)化的α,ο-疊氮酸325偶聯(lián)，以優(yōu)異的產(chǎn)率形成芐醇323。芐醇323隨后在溫和堿性條件下與氯代甲酸酯320反應(yīng)，生成碳酸酯326。通過(guò)酸性條件下去除硅醚保護(hù)基團(tuán)，然后與炔烴327進(jìn)行點(diǎn)擊環(huán)化，以及去除326中的三苯甲基保護(hù)，最終以優(yōu)異的產(chǎn)率得到CL2A-SN-38（328）。使用三(2-羧乙基)膦（TCEP）作為還原劑，首先對(duì)Trop-2抗體的二硫鍵進(jìn)行斷裂。接著，斷裂二硫鍵后的Trop-2抗體與CL2A-SN-38反應(yīng)，之后使用N-乙基馬來(lái)酰亞胺進(jìn)行清除反應(yīng)。這一系列反應(yīng)導(dǎo)致在還原后的抗體上發(fā)生Michael加成反應(yīng)，以大約7.6倍的化學(xué)計(jì)量比進(jìn)行。通過(guò)這些步驟，最終得到了戈沙妥珠單抗。