142340-99-6
中文名稱(chēng)
阿德福韋酯
英文名稱(chēng)
Adefovir dipivoxil
CAS
142340-99-6
EINECS 編號(hào)
200-001-8
分子式
C20H32N5O8P
MDL 編號(hào)
MFCD00869897
分子量
501.47
MOL 文件
142340-99-6.mol
更新日期
2025/07/30 15:34:57
142340-99-6 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
9-[2-[雙(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基-腺嘌呤阿德福韋酯
阿德伏韋酯
阿德福韋酯片
阿德幅韋二脂
阿地福韋雙吡呋酯
阿的福韋酯
阿地福韋酯
英文別名
epseraPreveon
ADEFOVIR
Ade Vove
BIS POM PMEA
ADEFOVIR PIVOXIL
Adefovir Dipivoxl
ADEFOVIR DIPVOXIL
Adefovir Dipivoxi
ADEFOVIR DIPIVOLIX
ADEFOVIR DIPIVOXIL
Adefovir Dipivoxyl
Adefovir Dipivoxil API
Adefovir dipivoxil ADV
AdefovirDipivoxl98.5%Min
BIS(PIVALOYLOXYMETHYL)-9-[2-(PHOSPHONOMETHOXY)ETHYL]ADENINE
9-(2[bis(Pivaloyloxymethoxy)phosphorylmethoxy]ethyl)adenine
9-[2-[bis[(pivaloyloxy)methoxy]phosphinyl]methoxy]ethyl]adenine
Bis(Pivaloyloxymethyl)-9-[(R)-2-(Phosphonomethoxy)Ethyl]Adenine
Adefovir dipivoxil,9-(2[bis(Pivaloyloxymethoxy)phosphorylmethoxy]ethyl)adenine
2,2-DiMethyl-propanoic Acid 1,1'-[[[[2-(6-AMino-9H-purin-9-yl)ethoxy]Methyl]phosphinylidene]bis(oxyMethylene)] Ester
1,1'-[[[[2-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethoxy]methyl]phosphinylidene]bis(oxymethylene)]-2,2-dimethyl-propanoic acid ester
所屬類(lèi)別
原料藥：抗病毒類(lèi)藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)98-102°C
沸點(diǎn)641.0±65.0 °C(Predicted)
密度1.35±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件−20°C
溶解度乙醇：可溶50mg/mL
酸度系數(shù)(pKa)4.16±0.10(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色至灰白色
生物來(lái)源synthetic
Merck14,151
InChIInChI=1S/C20H32N5O7P/c1-19(2,3)17(26)29-11-31-33(32-12-30-18(27)20(4,5)6)13-28-8-7-25-10-24-14-15(21)22-9-23-16(14)25/h9-10H,7-8,11-13H2,1-6H3,(H2,21,22,23)
InChIKeyWOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N
SMILESP(OCOC(=O)C(C)(C)C)(OCOC(=O)C(C)(C)C)COCCN1C2C(N=C1)=C(N)N=CN=2
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)142340-99-6(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H302+H312+H332
危險(xiǎn)品標(biāo)志Xn
危險(xiǎn)類(lèi)別碼20/21/22
安全說(shuō)明36/37
WGK Germany3
RTECS號(hào)UA2459362
海關(guān)編碼2933.99.8290
制備方法
方法1
18997-19-8
106941-25-7
142340-99-6
實(shí)施例1. 無(wú)定形阿德福韋酯的制備步驟如下，該產(chǎn)物作為制備DH型晶體阿德福韋酯的原料：[48] 將30g (0.11mol) 9-[2-(膦?；籽趸?乙基]腺嘌呤(PMEA)溶解于240mL二甲基甲酰胺(DMF)中，加入42.4g 1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一-7-烯(DBU)，攪拌混合。隨后，向混合物中加入82.8g新戊酸氯甲酯，并在25℃下攪拌反應(yīng)24小時(shí)。通過(guò)薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，確認(rèn)反應(yīng)完成后，加入240mL水，繼續(xù)攪拌約10分鐘。反應(yīng)混合物用甲苯進(jìn)行三次萃取，每次500mL，合并有機(jī)相后用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到41.3g無(wú)定形阿德福韋酯，產(chǎn)率75%。產(chǎn)物純度經(jīng)高效液相色譜(HPLC)測(cè)定為99.5%；1H NMR (CDCl3, ppm) δ 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.14 (s, 2H, NH2), 5.64 (m, 4H), 4.38 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.93 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.84 (d, 2H, J = 7.5Hz), 1.19 (s, 18H, CH3)。
參考文獻(xiàn)：
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[5] Journal of Medicinal Chemistry, 1994, vol. 37, # 12, p. 1857 - 1864
常見(jiàn)問(wèn)題列表
廣譜抗病毒藥
阿德福韋酯是一種口服廣譜抗病毒藥，由美國(guó)Gilead公司最初合成，于2002年9月由FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，也是繼拉米夫定后的另一種口服抗HBV藥。美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)、亞太肝臟研究學(xué)會(huì)及中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》推薦阿德福韋酯為初治患者的一線(xiàn)選擇。阿德福韋酯能抑制HBV DNA多聚酶的活性，并能滲入到乙肝病毒的DNA中，抑制病毒的復(fù)制，對(duì)拉米夫定和泛昔洛韋耐藥的HBV病毒株，均有很強(qiáng)的抑制作用，臨床用于肝炎的治療。
美國(guó)專(zhuān)利US5663159中報(bào)道，阿德福韋酯的口服生物利用度(17.0)是阿德福韋(7.8)的兩倍多。治療活動(dòng)性乙型病毒性肝炎并發(fā)肝硬化的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與單用拉米夫定相比，拉米夫定與阿德福韋酯的聯(lián)合應(yīng)用，可有效控制患者乙型肝炎病毒載量，緩解肝臟實(shí)質(zhì)性損傷，降低肝硬化發(fā)展進(jìn)程，臨床療效顯著。國(guó)內(nèi)治療乙肝的藥物分為干擾素和核苷類(lèi)藥物兩類(lèi)。其中核苷類(lèi)藥物約占80%的市場(chǎng)份額；2019年國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院阿德福韋酯膠囊樣本醫(yī)院銷(xiāo)售額達(dá)3.25億元。
外觀性質(zhì)
白色至類(lèi)白色結(jié)晶粉末。適應(yīng)癥
阿德福韋酯，一種核苷類(lèi)似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI），用于12歲及以上慢性乙肝患者的治療，由吉利德公司研發(fā)，2002年9月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2003年3月獲歐洲EMA批準(zhǔn)，2004年10月獲日本PMDA批準(zhǔn)，其最早由吉利德公司在美國(guó)上市銷(xiāo)售，商品名為Hepsera®。用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/span>調(diào)節(jié)人的免疫系統(tǒng)
阿德福韋酯通過(guò)調(diào)節(jié)人的免疫系統(tǒng)，讓免疫系統(tǒng)攻擊被HBV侵入的肝細(xì)胞，從而清除病毒，但是這種方法都會(huì)產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)對(duì)于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的病人，使用阿德福韋酯慢性治療會(huì)導(dǎo)致腎毒性，如果每天進(jìn)食1mg，在三個(gè)月就會(huì)產(chǎn)生腎毒性，嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致腎功能衰竭。這些病人應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能并適當(dāng)調(diào)整劑量。阿德福韋酯在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋,阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類(lèi)似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過(guò)下列兩種方式來(lái)抑制HBV DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(zhǎng)終止。阿德福韋二磷酸鹽對(duì)HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對(duì)人類(lèi)DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。
抗病毒活性：在轉(zhuǎn)染HBV的人肝瘤細(xì)胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度（IC50）為0.2～2.5uM。
阿德福韋酯適用于治療乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制和血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?BR> 肝損傷是乙肝治療過(guò)程中經(jīng)常遇到的情況，乙肝治療不當(dāng)，以及長(zhǎng)期服用對(duì)肝臟有損害的藥物，都會(huì)導(dǎo)致肝損傷的情況發(fā)生。
長(zhǎng)期服用阿德福韋酯片后，一旦停藥就會(huì)加重肝功能的損傷。因此，對(duì)于停止服用的病人應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。
來(lái)源 ChemicalBook 分析整理
腎毒性
腎毒性是阿德福韋酯臨床應(yīng)用中最引人關(guān)注的問(wèn)題。在全球Ⅲ期臨床研究以及后續(xù)研究中，一般定義腎毒性為確認(rèn)血清肌酐較基線(xiàn)升高≥0.5mg/dl，且血清磷<1.5mg/dl；該研究的3年數(shù)據(jù)顯示，HBeAg陽(yáng)性患者治療144周中無(wú)一例發(fā)生腎毒性；HBeAg陰性患者有3例（2.4%）出現(xiàn)血清肌酐升高，但未合并血磷降低，隨后（2例停藥、1例繼續(xù)用藥）指標(biāo)均恢復(fù)正常。慢性乙型肝炎肝移植患者，在移植前后服用阿德福韋酯，一部分出現(xiàn)血清肌酐升高，但大多伴其他多重危險(xiǎn)因素，例如使用免疫抑制劑和（或）其他腎毒性藥物，導(dǎo)致很多患者在治療前就有潛在的腎功能損害，其中大部分在調(diào)整劑量后仍能安全服用，約2%的患者因嚴(yán)重腎功能損害而停藥。196例YMDD變異陽(yáng)性的移植后慢性乙肝患者，在接受阿德福韋酯治療中出現(xiàn)腎毒性的比例為13%，但這些患者均接受了環(huán)孢霉素或他克莫司治療，其中13例治療前已存在并發(fā)癥，8例已出現(xiàn)腎功能不全，4例有失代償性肝硬化，2例同時(shí)接受其他腎毒性藥物治療。
因此，基于在代償性慢性乙肝患者中長(zhǎng)達(dá)3年的研究結(jié)果，以及在肝移植患者中的研究結(jié)果顯示，阿德福韋酯10mg/日的安全性與安慰劑組相似，未發(fā)生有臨床意義的腎臟事件。對(duì)于同時(shí)服用腎損藥物的患者，在用藥前和用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能指標(biāo)，并謹(jǐn)慎使用；對(duì)有腎功能損害的患者應(yīng)按內(nèi)生肌酐清除率（ml/分）來(lái)調(diào)整給藥間期。
副作用
常會(huì)出現(xiàn)以下不良反應(yīng)，如乏力、頭痛、腹痛、惡心、脹氣、腹瀉和消化不良等；可產(chǎn)生腎毒性。因此，在服用阿德福韋酯時(shí)應(yīng)密切觀察腎功能的情況，特別是那些已經(jīng)存在腎臟疾病的患者；
可引起血中乳酸增多，使體內(nèi)酸堿平衡失調(diào)，從而引起代謝紊亂；
停藥后，可引起肝炎加重，出現(xiàn)肝臟腫大、肝區(qū)疼痛等情況。
注意事項(xiàng)
1．病人停止乙肝治療會(huì)發(fā)生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止乙肝治療的病人應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能，若必要，應(yīng)重新進(jìn)行抗乙肝治療。2．阿德福韋酯有輕微的腎毒性，要先查腎功能才能用藥，一般用藥后要多次復(fù)查。對(duì)于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的病人，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能和血磷的變化并根據(jù)病人的年齡、體重和肌酐水平計(jì)算肌酐清除率，按照肌酐清除率適當(dāng)調(diào)整劑量。應(yīng)盡量避免同時(shí)服用或注射其他具有腎毒性的藥物。
3．使用抗乙肝治療藥物阿德福韋酯，會(huì)對(duì)慢性乙肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產(chǎn)生作用，也許會(huì)出現(xiàn)HIV耐藥，使用治療前，應(yīng)對(duì)所有病人進(jìn)行人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查。
4．乙肝患者在抗病毒治療期間，單用核苷類(lèi)似物或合用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物會(huì)導(dǎo)致乳酸性酸中毒和嚴(yán)重的伴有脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。
5．因?yàn)閷?duì)發(fā)育中的人類(lèi)胚胎的危險(xiǎn)性尚不明確，所以建議治療中的育齡婦女要采取有效的避孕措施，對(duì)于已經(jīng)懷孕的乙肝患者要在專(zhuān)業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下考慮停藥。
治療慢性乙肝療效
目前全球至少有3.5億人感染乙型肝炎病毒（HBV）。乙型肝炎治療成功的關(guān)鍵在于是否可持久抑制病毒復(fù)制。α-干擾素有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，效果明確，但其停藥后的持續(xù)應(yīng)答存在問(wèn)題，且較多的不良反應(yīng)及注射療法限制了其臨床應(yīng)用。阿德福韋酯是一種新型的抗乙肝藥物，由于這種藥物副作用較少、用藥方便等優(yōu)點(diǎn)，所以從出世以來(lái)一直倍受關(guān)注。其主要用于治療體內(nèi)病毒活躍、e抗原（HBeAg）陽(yáng)性的慢性乙肝患者。而最近發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)學(xué)刊》上的一篇報(bào)告顯示，阿德福韋酯對(duì)e抗原陰性的慢性乙肝患者同樣有效，而且長(zhǎng)期用藥可使療效一直保持不變。
為了明確對(duì)e抗原陰性的慢性乙肝療效如何，以及延長(zhǎng)用藥時(shí)間是否可以維持藥效，研究人員做了以下實(shí)驗(yàn)。
研究過(guò)程采取對(duì)比的方法，第一步先將185名HBeAg陰性的慢性乙肝患者分為兩組，第一組123人，每天一次性服用阿德福韋酯10mg；第二組62人每天只服用同樣劑量的安慰劑，治療持續(xù)了48周。
第二步是在治療48周以后，接受阿德福韋酯的患者再隨機(jī)分成兩組。其中一組繼續(xù)服用，在治療至第96周后繼續(xù)進(jìn)行治療；而剩下的患者轉(zhuǎn)為服用安慰劑。而一開(kāi)始只服用安慰劑的患者，現(xiàn)在改成服用阿德福韋酯。
研究結(jié)果顯示，一直接受本品治療的患者，在用藥96周和144周后，血清中的病毒數(shù)量都有明顯下降。治療至第96周時(shí)，71%的患者體內(nèi)病毒水平低于1000拷貝每毫升；而第144周后，79%的患者體內(nèi)病毒水平低于1000拷貝每毫升。但治療144周的患者，出現(xiàn)較低的病毒抗藥性。
而那些治療48周后就停止用藥的患者中，大部分人的治療效果在停藥后就消失了，病毒也回到原來(lái)的水平。到了第96周時(shí)，僅有8%的患者病毒水平低于1000拷貝每毫升，而等到第49周至第144周時(shí)，副作用與剛開(kāi)始的48周相似，144周之后，5.9%的患者出現(xiàn)抗藥性的病毒突變。
治療慢性乙肝可引起嚴(yán)重腎功能障礙
美國(guó)學(xué)者進(jìn)行的研究顯示，接受阿德福韋酯（ADV）治療是慢性乙肝（CHB）患者發(fā)生嚴(yán)重腎功能障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，對(duì)接受ADV治療的患者須進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)，特別是老年、基線(xiàn)有腎功能損害或高血壓、糖尿病患者。該研究發(fā)表在《肝臟病學(xué)》雜志上。ADV可引起患者腎功能障礙，但其發(fā)生率及臨床意義尚無(wú)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究資料，也無(wú)臨床試驗(yàn)以外的數(shù)據(jù)。該研究旨在評(píng)估臨床實(shí)踐中ADV治療引起CHB患者腎功能障礙的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。
兩個(gè)社區(qū)醫(yī)療中心的290例CHB患者入選，其中145例接受ADV（10mg）治療，145例未接受ADV治療，兩組患者基線(xiàn)特征相似，男性占76.5%，基線(xiàn)估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）>50ml/min，基線(xiàn)血肌酐為0.97～0.99mg/dl，基線(xiàn)肌酐清除率為5.0～85.4ml/min。
ADV組的腎功能障礙（eGFR≤50ml/min）發(fā)生率為5例/100例患者/年，未接受治療組為1.36例/100例患者/年（P=0.02），相對(duì)危險(xiǎn)為3.68。ADV是嚴(yán)重腎功能障礙的顯著預(yù)測(cè)因素[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=3.49，P=0.03]，年齡>50歲（HR=3.49，P=0.087）、基線(xiàn)有輕度腎功能損害（HR=2.36，P=0.074）、高血壓和（或）糖尿?。℉R=2.36,P=0.074）等因素有增加腎損害趨勢(shì)。
拉米夫定
拉米夫定為抗病毒藥物，屬于核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對(duì)體外及實(shí)驗(yàn)性感染動(dòng)物體內(nèi)的乙型肝炎病毒(HBV)有較強(qiáng)的抑制作用，可以抑制HIV病毒的合成；該藥物由葛蘭素史克公司集團(tuán)生產(chǎn)。90年代初被歐洲、北美一些國(guó)家用來(lái)治療艾滋病的藥物，1990年代中期醫(yī)學(xué)專(zhuān)家因發(fā)現(xiàn)其對(duì)乙型肝炎病毒的DNA有抑制作用，1998年美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）最先批準(zhǔn)作為治療乙型肝炎治療藥。中國(guó)大陸的國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)該藥進(jìn)口主要用作乙型肝炎治療藥，中文商品名定為“賀普丁”，1999年正式開(kāi)始于中國(guó)大陸境內(nèi)銷(xiāo)售。經(jīng)過(guò)10年的臨床驗(yàn)證，拉米夫定是目前唯一被證實(shí)可以延緩肝炎肝硬化的進(jìn)展，副作用少，花費(fèi)少的藥物，目前全國(guó)有200萬(wàn)的乙肝患者正在使用。拉米夫定可在HBV感染細(xì)胞和正常細(xì)胞內(nèi)代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制劑，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸鹽摻入到病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA的合成，而且不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝，對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA含量幾乎無(wú)影響。對(duì)線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu)、DNA含量及功能無(wú)明顯的毒性。對(duì)大多數(shù)乙型肝炎患者的血清HBV-DNA檢測(cè)結(jié)果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV復(fù)制，其抑制作用持續(xù)于整個(gè)治療過(guò)程。同時(shí)使血清轉(zhuǎn)氨酶降至正常，長(zhǎng)期應(yīng)用可顯著改善肝臟壞死炎癥性改變并減輕或阻止肝臟纖維化的進(jìn)展。
恩替卡韋
恩替卡韋是一種用于治療乙肝病毒感染的新一代鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物口服藥，主要用于治療成人伴有病毒復(fù)制活躍和血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高，或肝組織學(xué)為活動(dòng)性病變的慢性乙型肝炎，是目前降病毒最快最強(qiáng)、變異幾率最低的核苷類(lèi)似物。數(shù)據(jù)表明：不同的慢性乙肝患者，包括核苷初治、核苷經(jīng)治以及肝硬化的患者，通過(guò)使用恩替卡韋片治療可以迅速控制病情，輕松抵達(dá)治療的現(xiàn)實(shí)終點(diǎn)，即乙肝病毒不可測(cè)；通過(guò)堅(jiān)持治療，相當(dāng)一部分患者可以抵達(dá)治療的滿(mǎn)意終點(diǎn)，即e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，部分患者甚至可抵達(dá)治療的理想終點(diǎn)，即表面抗原轉(zhuǎn)陰。