106941-25-7
中文名稱
阿德福韋
英文名稱
Adefovir
CAS
106941-25-7
分子式
C8H12N5O4P
MDL 編號(hào)
MFCD00866943
分子量
273.19
MOL 文件
106941-25-7.mol
更新日期
2025/07/30 15:34:57
106941-25-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤阿德福韋
9-[2-[雙(特戊酰氧基甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤
阿的福韋
阿地福韋
9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤
[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9基)乙氧基]甲基]磷酸(PMEA)
阿德福韋(PMEA)
9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤,又名阿德福韋(PMEA)
9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(PMEA)
英文別名
2-(6-amino-9h-purin-9-yl)ethoxy]methylphosphonic acid9-[2-(PHOSPHONOMETHOXY)ETHYL]ADENINE
9-(2-PHOSPHONYL METHOXY ETHYL) ADENINE
ADEFOVIR
PMEA
((2-(6-amino-9h-purin-9-yl)ethoxy)methyl)-phosphonicaci
9-[2-[bis(pivaloyloxymethoxy)phosphorylmethoxyl]ethyl]adenine
gs0393
9-(2-Phosphonomethoxy Etheyl) Adenine
9-(2-PHOSPHORYL METHOXYL ETHYL) ADENINE
[[2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)ethoxy]methyl]phosponicAcid,PMEA,GS-393,
9-(2-(2-phosphoromethoxy)ethyl adenine (PMEA)
Adefovir dipivoxil intermediate B
2-(6-AMINO-9H-OUR IN-9-YL)ETHOXY]METHYLPHOSPHONIC ACID
9-[2-phosphonylmethoxyethyl]ad
Adefovir,9-[2-phosphonylmethoxyethyl]adenine
9-(2-PHOSPHONYLMETHOXYETHYL)ADENINE(ADEFOVIR)
9-[2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)ethoxy]methylphosphonicacid
[[2-(6-amino-9H-purin-9-yl) ethoxy] methyl] phosphonic acid (PMEA)
PMEA([[2-(6-amino-9H-purin-9-yl)
所屬類別
原料藥：抗病毒類藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀白色結(jié)晶粉未
熔點(diǎn)>260°C
沸點(diǎn)632.5±65.0 °C(Predicted)
密度1.88
儲(chǔ)存條件-20°C
溶解度在0.1MNaOH溶解度：≥5mg/mL
酸度系數(shù)(pKa)pKa1 2.0, pKa2 6.8(at 25℃)
形態(tài)粉末
顏色白色至米色
InChIInChI=1S/C8H12N5O4P/c9-7-6-8(11-3-10-7)13(4-12-6)1-2-17-5-18(14,15)16/h3-4H,1-2,5H2,(H2,9,10,11)(H2,14,15,16)
InChIKeySUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N
SMILESP(COCCN1C2C(N=C1)=C(N)N=CN=2)(=O)(O)O
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)106941-25-7(CAS DataBase Reference)
注意事項(xiàng)106941-25-7（阿德福韋）有很輕的腎毒性，但無(wú)慢性腎病的肝炎病人一般不會(huì)影響腎臟，只要每半年檢查腎功能，肌酐水平正常就能繼續(xù)用藥；老年人可能有潛在的慢性腎炎或腎動(dòng)脈硬化，對(duì)老年乙型肝炎病人用阿德福韋要謹(jǐn)慎一些。
藥用品牌現(xiàn)在有3種品牌的阿德福韋（106941-25-7）：國(guó)外公司生產(chǎn)的叫“賀維力”；國(guó)內(nèi)兩家公司生產(chǎn)的分別叫“代丁”和“名正”。
制備方法
方法1
![[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二乙酯](/CAS/GIF/116384-53-3.gif)
116384-53-3
106941-25-7
以((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸二乙酯為原料合成((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)磷酸的一般步驟如下：在10L三頸燒瓶上安裝機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)。依次向燒瓶中加入1.4kg（4.26mol）的((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸二乙酯（中間體III）和8L乙腈，隨后加入三甲基甲硅烷基溴。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)完成后，通過(guò)減壓蒸餾去除溶劑。向殘留物中加入5L水，攪拌混合物，并用25%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至3.2-3.4。將混合物加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過(guò)濾。濾餅通過(guò)水重結(jié)晶純化，并在70℃下真空干燥8小時(shí)，得到9-(2-磷甲氧基乙基)腺嘌呤，為白色結(jié)晶固體粉末，產(chǎn)量1.07kg，收率86.3%，熔點(diǎn)298-300℃。
參考文獻(xiàn)：
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[4] Patent: CN106699814, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0024-0025
[5] Green Chemistry, 2012, vol. 14, # 8, p. 2282 - 2288
常見(jiàn)問(wèn)題列表
概述
捷克科學(xué)院的有機(jī)化學(xué)與生物化學(xué)研究所的科學(xué)家首先合成了阿德福韋，不久美國(guó)吉利德科學(xué)公司對(duì)其進(jìn)行研發(fā)，期望研制成一種抗艾滋病毒藥物，但1999年11月，美國(guó)專家組建議美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局否決此藥的申請(qǐng)，因?yàn)槠鋭┝吭?0毫克到120毫克時(shí)可能會(huì)引起腎中毒，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局采納了專家組的建議。美國(guó)吉利德科學(xué)公司雖然終止了阿德福韋治療艾滋病毒的研究，但從新開(kāi)始了用于治療乙肝的研究。在10毫克的低劑量下，阿德福韋對(duì)治療乙肝有效，2002年9月20日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)阿德福韋以商品名Hepsera治療乙肝。第二年，在歐洲也獲得審批通過(guò)。阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過(guò)下列兩種方式來(lái)抑制HBV DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(zhǎng)終止。阿德福韋二磷酸鹽對(duì)HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對(duì)人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。
阿德福韋酯
核苷類抗乙肝病毒的藥物拉米夫定，被廣泛地利用于抗乙肝病毒，也已使廣大的乙肝患者獲益。但人們?cè)谙硎芩寞熜У耐瑫r(shí)，也漸漸地發(fā)現(xiàn)了一個(gè)不可忽視的問(wèn)題——病毒突變，即乙肝病毒發(fā)生了變異，使機(jī)體對(duì)拉米夫定產(chǎn)生了耐藥性，不再服從拉米夫定的治療，以致體內(nèi)的病毒數(shù)量升高。多項(xiàng)研究表明：阿德福韋酯這種新藥在用于乙肝病毒的治療后，暫未發(fā)現(xiàn)耐藥性的產(chǎn)生，可以很好地彌補(bǔ)拉米夫定的這一不足之處。阿德福韋酯是一種新型的抗乙肝病毒藥物，為阿德福韋（一種腺嘌呤磷酸酯化合物）的前體，屬腺嘌呤核苷類。阿德福韋酯在體內(nèi)可迅速水解為阿德福韋，這樣能被機(jī)體較好地吸收利用，從而發(fā)揮較好的抗病毒作用。而阿德福韋雖然也具有抑制乙肝病毒的作用，但口服后在腸道中吸收利用率不太理想。
阿德福韋酯除了具有抗乙肝病毒的作用外，還具有抗人類免疫缺陷病毒（愛(ài)滋病病毒）的作用。因此，在服用阿德福韋酯前，應(yīng)檢查患者體內(nèi)有沒(méi)有愛(ài)滋病病毒，以避免用藥后產(chǎn)生耐藥性的愛(ài)滋病病毒株。
治療慢性乙型肝炎效果
乙型病毒性肝炎是我國(guó)肝硬化患病人群的最主要因素，也是導(dǎo)致肝功受損和肝功能衰竭的主要原因。因此，對(duì)有病毒復(fù)制的肝硬化患者的治療，除了抗肝纖維化的藥物外，有效的抗病毒治療相當(dāng)重要。阿德福韋酯在2～3個(gè)月才能發(fā)揮其抗病毒作用。對(duì)于病情進(jìn)展較快的重度慢性乙肝(包括慢性重型肝炎，肝硬化失代償)，阿德福韋酯組不能快速抑制病情進(jìn)展，聯(lián)合治療也許會(huì)更有益，當(dāng)采用阿德福韋酯與拉夫米定聯(lián)合治療，治療52周后，患者的病毒學(xué)指標(biāo)、生化學(xué)指標(biāo)等都有所改善。
如果用于治療慢性乙型肝炎時(shí)，用藥治療12周后，患者血清中的乙肝病毒數(shù)量可顯著降低；治療36周后，e抗原可開(kāi)始轉(zhuǎn)陰。
研究還發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯用于治療已對(duì)拉米夫定產(chǎn)生耐藥性的慢性乙型肝炎患者，也有一定療效。研究表明，在肝移植前后，對(duì)拉夫米定產(chǎn)生耐藥性的慢性乙型肝炎患者，用藥治療48周后，可明顯改善患者的病毒學(xué)指標(biāo)、生化指標(biāo)等。
上述接受阿德福韋酯治療的慢性乙型肝炎患者，在治療后，暫未發(fā)現(xiàn)對(duì)阿德福韋酯產(chǎn)生耐藥性。
腎毒性
腎毒性是阿德福韋酯臨床應(yīng)用中最引人關(guān)注的問(wèn)題。在全球Ⅲ期臨床研究以及后續(xù)研究中，一般定義腎毒性為確認(rèn)血清肌酐較基線升高≥0.5mg/dl，且血清磷<1.5mg/dl；該研究的3年數(shù)據(jù)顯示，HBeAg陽(yáng)性患者治療144周中無(wú)一例發(fā)生腎毒性；HBeAg陰性患者有3例（2.4%）出現(xiàn)血清肌酐升高，但未合并血磷降低，隨后（2例停藥、1例繼續(xù)用藥）指標(biāo)均恢復(fù)正常。慢性乙型肝炎肝移植患者，在移植前后服用阿德福韋酯，一部分出現(xiàn)血清肌酐升高，但大多伴其他多重危險(xiǎn)因素，例如使用免疫抑制劑和（或）其他腎毒性藥物，導(dǎo)致很多患者在阿德福韋酯治療前就有潛在的腎功能損害，其中大部分在調(diào)整劑量后仍能安全服用阿德福韋酯，約2%的患者因嚴(yán)重腎功能損害而停藥。196例YMDD變異陽(yáng)性的移植后慢性乙肝患者，在接受阿德福韋酯治療中出現(xiàn)腎毒性的比例為13%，但這些患者均接受了環(huán)孢霉素或他克莫司治療，其中13例治療前已存在并發(fā)癥，8例已出現(xiàn)腎功能不全，4例有失代償性肝硬化，2例同時(shí)接受其他腎毒性藥物治療。
因此，基于在代償性慢性乙肝患者中長(zhǎng)達(dá)3年的研究結(jié)果，以及在肝移植患者中的研究結(jié)果顯示，阿德福韋酯10mg/日的安全性與安慰劑組相似，未發(fā)生有臨床意義的腎臟事件。對(duì)于同時(shí)服用腎損藥物的患者，在用藥前和用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能指標(biāo)，并謹(jǐn)慎使用；對(duì)有腎功能損害的患者應(yīng)按內(nèi)生肌酐清除率（ml/分）來(lái)調(diào)整給藥間期。
副作用
常會(huì)出現(xiàn)以下不良反應(yīng)，如乏力、頭痛、腹痛、惡心、脹氣、腹瀉和消化不良等。可產(chǎn)生腎毒性。因此，在服用阿德福韋酯時(shí)應(yīng)密切觀察腎功能的情況，特別是那些已經(jīng)存在腎臟疾病的患者。
可引起血中乳酸增多，使體內(nèi)酸堿平衡失調(diào)，從而引起代謝紊亂。
停藥后，可引起肝炎加重，出現(xiàn)肝臟腫大、肝區(qū)疼痛等情況。