1403254-99-8
1403254-99-8 結(jié)構(gòu)式
基本信息
化合物EPZ6438
含人PRC2的野生型EZH2抑制劑
N-[(1,2-二氫-4,6-二甲基-2-氧代-3-吡啶基)甲基]-5-[乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-4-甲基-4'-(4-嗎啉基甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-甲酰胺
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(嗎啉-4-基甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-甲酰胺
EPZ64338/N-[(4,6-DIMETHYL-2-OXO-1H-PYRIDIN-3-YL)METHYL]-3-[ETHYL(OXAN-4-YL)AMINO]-2-METHYL-5-[4-(MORPHOLIN-4-YLMETHYL)PHENYL]BENZAMIDE
CS-971
CPDB1064
EPZ-6438
EPZ-7438
Tazemetostat
EPZ-6438(E7438)
E7438, Tazemetostat
Tazemetostat EPZ-6438
Henagliflozin Proline
物理化學(xué)性質(zhì)
制備方法
1403257-80-6
364794-79-6
1403254-99-8
步驟7：N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(嗎啉代甲基)-[1,1'-聯(lián)苯]-3-甲酰胺的合成。向攪拌的5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺（14g，29.5mmol）的二惡烷/水（70mL/14mL）混合溶液中加入4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)芐基)嗎啉（13.4g，44.2mmol），隨后加入Na2CO3（11.2g，106.1mmol）。將反應(yīng)體系用氬氣置換15分鐘，然后加入Pd(PPh3)4（3.40g，2.94mmol），再次用氬氣置換10分鐘。將反應(yīng)混合物加熱至100℃反應(yīng)。反應(yīng)完成后（通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)），將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)⒂?0% MeOH/DCM混合溶劑萃取。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜（100-200目）純化，以甲醇:DCM為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物（Cas:1403254-99-8）為固體（12g，71%）。分析數(shù)據(jù)：LCMS：573.35（M+1）+; HPLC純度：99.5%（254nm）（保留時(shí)間：3.999分鐘；方法：色譜柱：YMC ODS-A 150mm×4.6mm×5μm；流動(dòng)相：A：0.05% TFA水溶液/B：0.05% TFA乙腈溶液；進(jìn)樣體積：10μL；柱溫：30℃；流速：1.4mL/min；梯度：5分鐘內(nèi)B相從5%升至95%，保持8分鐘，1.5分鐘內(nèi)降至5%，9.51-12分鐘內(nèi)保持5%）；1H NMR（DMSO-d6,400MHz）δ11.46（s,1H），8.19（t,1H），7.57（d,2H,J=7.2Hz），7.36-7.39（m,3H），7.21（s,1H），5.85（s,1H），4.28（d,2H,J=2.8Hz），3.82（d,2H,J=9.6Hz），3.57（bs,4H），3.48（s,2H），3.24（t,2H,J=10.8Hz），3.07-3.09（m,2H），3.01（m,1H），2.36（m,4H），2.24（s,3H），2.20（s,3H），2.10（s,3H），1.64-1.67（m,2H），1.51-1.53（m,2H），0.83（t,3H,J=6.4Hz）。
參考文獻(xiàn)：
[1] Patent: US2012/264734, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 128
[2] Patent: WO2013/155464, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0336; 0337
[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 4, p. 1556 - 1564
[4] Patent: CN105440023, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0090; 0091; 0092
常見(jiàn)問(wèn)題列表
| Target | Value |
|
EZH2
(Cell-free assay) | 2.5 nM(Ki) |
EPZ-6438濃度依賴(lài)性降低野生型或SMARCB1突變細(xì)胞中總體H3K27Me3水平，并引起去除SMARCB1的MRT細(xì)胞系中強(qiáng)的抗增殖作用， IC50范圍為32 nM 到 1000 nM。EPZ-6438引起神經(jīng)元分化的基因表達(dá)和細(xì)胞周期抑制，同時(shí)抑制Hedgehog通路基因，MYC 和 EZH2。在幾種EZH2突變體淋巴瘤細(xì)胞中，EPZ-6438的抗增殖作用被氫化潑尼松或地塞米松增強(qiáng)。