402960-38-7

1382980-58-6

1382979-44-3

步驟3：將2-氯-6,6-二甲基-4-嗎啉代-8,9-二氫-6H-[1,4]惡唑并[3,4-e]嘌呤（180 mg，0.56 mmol）與2-胺基嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯（180 mg，0.83 mmol）溶于1,2-二甲氧基乙烷（5.1 mL）中，加入1.0 M碳酸銫水溶液（1.7 mL）。將反應(yīng)混合物脫氣5分鐘并在氮?dú)夥諊卵h(huán)。隨后，加入1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵氯化鈀(II)（54 mg，0.067 mmol），再次脫氣并循環(huán)。將反應(yīng)小瓶置于微波反應(yīng)器中，在140℃下輻射20分鐘。反應(yīng)完成后，過濾收集形成的固體沉淀，并用過量水沖洗。將沉淀物溶解于二氯甲烷（DCM）中，通過快速柱層析（FCC，40 g硅膠，0.5-4%甲醇/DCM溶液，緩慢梯度）純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物5-(6,6-二甲基-4-嗎啉-8,9-二氫-6H-[1,4]惡嗪并[4,3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺，為棕褐色粉末（56 mg，27%收率）。MS（ESI+）：m/z 383.1（M + H+）。1H NMR（400 MHz，DMSO）δ 9.09（s，2H），7.00（s，2H），4.23（m，4H），4.13（m，4H），3.79-3.68（m，4H），2.50（s，6H）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Organic Process Research and Development, 2016, vol. 20, # 4, p. 751 - 759

[2] Patent: WO2012/82997, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 91

[3] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2016, vol. 7, # 4, p. 351 - 356

在微粒體和干細(xì)胞培養(yǎng)中，GDC-0084具有良好的人類代謝穩(wěn)定性，能在正常腦組織中抑制PI3K通路中的關(guān)鍵信號pAKT。GDC-0084抑制多種神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，IC50范圍為0.3-1.1 μM。GDC-0084與血漿蛋白質(zhì)的結(jié)合率比較低，在CD-1小鼠血漿中游離分?jǐn)?shù)為29.5±2.7（%，n=3，5μM），而在CD-1小鼠中與腦組織結(jié)合率較高，游離分?jǐn)?shù)為6.7%(±1; n=3)。