690-94-8

1194-16-7

以二甲基(乙烯基)乙炔基甲醇為原料合成2,2-二甲基四氫吡喃-4-酮的一般步驟如下：向含有LA g水溶液和SULTUNC酸（5%, 0.6 mL）的溶液中緩慢加入二乙基乙烯基乙炔基甲醇（230 g），在劇烈攪拌下維持反應(yīng)1小時(shí)，并緩慢升溫至85℃。在85℃下，分批加入硫酸鹽（18 g），歷時(shí)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，分離上層液體，下層用碳酸鉀中和，隨后用乙醚萃取兩次。將分離的上層液體與乙醚萃取液合并，依次用碳酸鉀溶液和水洗滌，再用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)去除乙醚后，對(duì)殘余物進(jìn)行真空蒸餾，收集168-175℃餾分，得到目標(biāo)產(chǎn)物2,2-二甲基四氫吡喃-4-酮（140 g，收率53%）。 將無水甲苯（150 mL）和鈉（11 g）加熱至回流，攪拌后冷卻至室溫。向此體系中緩慢加入氯乙酸乙酯（63 g，0.5 mol）的溶液（5-6 mL）及上述制備的2,2-二甲基四氫吡喃-4-酮（64 g，0.5 mol）。剩余溶液在23℃下滴加，歷時(shí)3-4小時(shí)。待鈉完全消耗后，加入無水甲醇（8 mL）。將反應(yīng)混合物小心倒入冰水（100 mL）中淬滅，加入乙醚，分離上層有機(jī)相。水層用乙醚萃取，合并所有乙醚萃取液，用水洗滌后，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，對(duì)殘余物進(jìn)行真空蒸餾（101℃，2 mmHg），得到中間產(chǎn)物（74 g，收率70%）。 將5,5-二甲基-1,6-二氧雜環(huán)丙烷-2,5-辛烷-2-碳酸乙酯（214 g，1 mol）加入到氫氧化鈉（40 g，1 mol）的水溶液（30 mL）中，30℃下攪拌30分鐘。繼續(xù)攪拌2小時(shí)后，加入水（200 mL）溶解沉淀物。將得到的5,5-二甲基-1,6-二氧雜環(huán)丙烷-2,5-辛烷-2-碳酸鈉水溶液加熱至90℃，并在此溫度下逐滴加入15-20%的鹽酸（1 mol），歷時(shí)4小時(shí)。過程中蒸餾生成的醛，反應(yīng)液用NaCl飽和，用乙醚（3×200 mL）萃取。合并有機(jī)萃取液，用無水硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)真空蒸餾（61℃，7 mmHg）得到醛中間體（80 g，收率55%）。 向冷卻的2,2-二甲基-4-甲酰基四氫吡喃（17 g，0.5 mol）中加入高錳酸鉀（79 g，0.5 mol）的水（1 L）溶液，保持反應(yīng)溫度在25℃。反應(yīng)6小時(shí)后，過濾去除MnO2，用水洗滌。合并濾液并蒸發(fā)至體積為175 mL，用HCl酸化后，用乙醚萃取。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)真空蒸餾（123℃，5 mmHg）得到目標(biāo)羧酸（71 g，收率90%）。 按照美國專利6,489,354中實(shí)施例78和71的方法，以及實(shí)施例11的步驟，將3-叔丁基-1-OXA-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯與該羧酸結(jié)合，制備實(shí)施例82的產(chǎn)物。質(zhì)譜分析顯示m/e = 585（M + 1）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2004/58763, 2004, A1. Location in patent: Page 58-59

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[4] Chem. Zentralbl., 1942, vol. 113, # I, p. 740

[5] Zhurnal Obshchei Khimii, 1948, vol. 18, p. 1336