27-羥基膽固醇是一種氧固醇 (Oxysterol)，即膽固醇分子在體內經(jīng)過酶促或非酶促氧化修飾后產(chǎn)生的衍生物。它的名字直接描述了其結構：在膽固醇分子的第 27 位碳原子上（位于膽固醇側鏈的末端甲基上）添加了一個羥基 (-OH) 基團。

關鍵特性與功能：

1. 生物合成途徑:

• 主要途徑： 由細胞色素 P450 酶 CYP27A1 催化合成。這是 27-HC 最主要的生成途徑。CYP27A1 廣泛表達，尤其在肝臟、巨噬細胞、血管內皮細胞和某些上皮細胞中活性較高。它催化膽固醇側鏈的 27 位羥基化。

• 次要途徑： 膽固醇也可以通過非酶促的自動氧化產(chǎn)生少量 27-HC，尤其是在氧化應激環(huán)境下。

2. 作為信號分子和效應分子： 27-HC 不僅僅是一個代謝中間產(chǎn)物，它被廣泛認為是一種重要的信號分子，通過作用于多種核受體和膜受體來調節(jié)多種生理和病理過程：

• 促進膽固醇逆向轉運 (RCT)：上調 ABCA1、ABCG1 等轉運蛋白，促進巨噬細胞等外周組織中的膽固醇流出到 HDL，最終被肝臟清除。

• 調節(jié)脂肪酸和葡萄糖代謝。

• 具有抗炎作用（在某些背景下）。

• 肝臟 X 受體 (LXR) 激動劑： 27-HC 是 LXR（尤其是 LXRβ）的天然配體。激活 LXR 通路可以：

• 雌激素受體 (ER) 調節(jié)劑： 27-HC 是 ER（尤其是 ERα）的一種選擇性雌激素受體調節(jié)劑 (SERM)，在某些組織（如乳腺）中表現(xiàn)為激動劑，而在其他組織（如子宮）中表現(xiàn)為拮抗劑或作用較弱。這是其與乳腺癌發(fā)生發(fā)展關聯(lián)的核心機制。

• 視黃酸受體相關孤兒受體 γt (RORγt) 反向激動劑/拮抗劑： 27-HC 能抑制 RORγt 的轉錄活性。RORγt 是 Th17 細胞分化和功能的關鍵轉錄因子，因此 27-HC 可能參與調節(jié)免疫反應（尤其是 Th17 相關免疫）。

• 其他受體/通路： 還可能影響孕烷 X 受體 (PXR)、組成型雄甾烷受體 (CAR)、雌激素相關受體 α (ERRα) 等，以及一些膜受體介導的快速信號通路。

3. 在膽固醇代謝中的作用:

• CYP7A1 的調節(jié)： 27-HC 是膽汁酸合成經(jīng)典途徑中限速酶 CYP7A1 的強效抑制劑。這提供了一個負反饋調節(jié)環(huán)路：當膽汁酸水平升高時，27-HC 合成增加，抑制 CYP7A1，減少膽汁酸合成。

• HMG-CoA 還原酶的調節(jié)： 像其他氧固醇一樣，27-HC 也能反饋抑制膽固醇合成的限速酶 HMG-CoA 還原酶，但其效力通常不如其他側鏈氧化的氧固醇（如 25-HC）。

• 膽固醇逆向轉運 (RCT)： 如前所述，通過激活 LXR 促進 RCT。

4. 病理生理意義 (重點關聯(lián)疾病)：

• 腦腱黃瘤病 (Cerebrotendinous Xanthomatosis, CTX)： 一種由 CYP27A1 基因突變引起的罕見常染色體隱性遺傳病。突變導致 27-HC 合成減少，但更重要的是阻礙了膽汁酸合成途徑，導致膽固醇和其他膽汁酸前體（尤其是膽甾醇）在多種組織（神經(jīng)、肌腱等）中異常蓄積，引起嚴重的神經(jīng)和肌腱病變。此時 27-HC 水平是降低的。

• 自身免疫性疾病： 通過調節(jié) RORγt 和 Th17 細胞，可能參與多發(fā)性硬化癥 (MS)、類風濕性關節(jié)炎 (RA) 等疾病的發(fā)病機制（研究進行中）。

• 27-HC 能透過血腦屏障 (BBB)。

• 在阿爾茨海默病 (AD) 患者腦脊液和腦組織中水平升高。

• 被認為可能通過多種機制參與 AD 病理：促進 β-淀粉樣蛋白 (Aβ) 產(chǎn)生、誘導神經(jīng)炎癥、導致神經(jīng)元功能障礙和凋亡、影響腦膽固醇代謝等。

• 促動脈粥樣硬化： 雖然通過 LXR 促進 RCT 具有抗動脈粥樣硬化潛力，但其促動脈粥樣硬化的作用可能更占主導：

• 促進血管鈣化： 27-HC 能誘導血管平滑肌細胞向成骨細胞樣表型轉化，促進血管鈣化，這是動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的重要因素。

• 內皮功能障礙： 可能損害內皮功能，促進炎癥。

• 細胞毒性： 高濃度時對血管內皮細胞等具有細胞毒性。

• 促癌作用： 27-HC 作為 ERα 激動劑，能直接刺激 ER+ 乳腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲。

• 抵抗治療： 研究表明 27-HC 能降低 ER+ 乳腺癌對他莫昔芬等內分泌治療的敏感性。

• 免疫抑制： 通過抑制 RORγt 可能削弱抗腫瘤免疫（特別是 Th17 細胞介導的免疫）。

• 腫瘤微環(huán)境： 腫瘤相關巨噬細胞 (TAMs) 是腫瘤內 27-HC 的重要來源，通過旁分泌作用影響癌細胞。

• 高膽固醇血癥與乳腺癌風險： 循環(huán)中較高的膽固醇水平可能通過增加局部 27-HC 的產(chǎn)生而部分關聯(lián)乳腺癌風險增加。

• 癌癥 (尤其是乳腺癌)：

• 心血管疾?。?/span>

• 神經(jīng)退行性疾病：

• 其他：

5. 檢測：

• 27-HC 通常在血清/血漿或組織樣本中進行檢測。

• 主要使用高靈敏度和特異性的 液相色譜-串聯(lián)質譜法 (LC-MS/MS)。

• 也有基于免疫學原理的檢測方法（如 ELISA），但其特異性和準確性可能不如 LC-MS/MS。

總結：

27-羥基膽固醇 (27-HC) 是膽固醇代謝過程中產(chǎn)生的一種關鍵的氧固醇。它不僅僅是一個中間產(chǎn)物，更是一個重要的多效性信號分子，通過作用于 LXR、ER、RORγt 等多種核受體，廣泛參與調節(jié)膽固醇穩(wěn)態(tài)、脂質代謝、炎癥反應、免疫功能和細胞增殖等過程。

它在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著關鍵角色，特別是在 乳腺癌（作為雌激素樣促癌因子和耐藥誘導因子）、心血管疾?。ù龠M血管鈣化和炎癥） 以及 阿爾茨海默病（神經(jīng)毒性） 中。對其生物學作用的深入研究，為理解這些疾病的機制和開發(fā)新的治療策略（例如，抑制 27-HC 合成或阻斷其信號）提供了重要的靶點和方向。