蘆曲泊帕雜質(zhì)50

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：L057050

• 英文名：Lusutrombopag Impurity 50

• 英文別名：4,6 - 二氯 - 3 - 羥基 - 1 - 氧代 - 1,3 - 二氫異苯并呋喃 - 5 - 甲醛

• CAS 號(hào)：2502057-34-1

• 分子式：C?H?Cl?O?

• 分子量：247.03

• 優(yōu)勢(shì)

• 作為蘆曲泊帕（Lusutrombopag）的雜質(zhì) 50，該化合物具備以下優(yōu)勢(shì)：
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• 結(jié)構(gòu)明確且官能團(tuán)特征顯著：含 1,3 - 二氫異苯并呋喃母核、4,6 - 二氯取代、3 - 羥基及 5 - 醛基，與蘆曲泊帕的差異在于為多官能團(tuán)取代的異苯并呋喃酮衍生物（蘆曲泊帕為血小板生成素受體激動(dòng)劑，含噻吩并吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)）。二氯原子的電負(fù)性、羥基與醛基的強(qiáng)極性及內(nèi)酯環(huán)的剛性形成顯著理化差異，可通過(guò)反相 HPLC、氣相色譜（GC）等技術(shù)精準(zhǔn)區(qū)分，為雜質(zhì)檢測(cè)提供特異性標(biāo)志物；

• 穩(wěn)定性與溯源性強(qiáng)：異苯并呋喃環(huán)的剛性結(jié)構(gòu)、氯原子及羥基的化學(xué)穩(wěn)定性使其在中性條件下穩(wěn)定性較高，且作為蘆曲泊帕合成中異苯并呋喃環(huán)氯化或氧化不完全的副產(chǎn)物，能直接反映鹵代及氧化反應(yīng)的效率，提升工藝溯源的準(zhǔn)確性；

• 檢測(cè)靈敏度高：苯環(huán)與內(nèi)酯環(huán)的共軛體系在紫外區(qū)有強(qiáng)吸收（240-270nm），結(jié)合氯原子、醛基的質(zhì)譜響應(yīng)（m/z 247 [M]?），可通過(guò) LC-MS 或 GC-MS 實(shí)現(xiàn)痕量分析（檢測(cè)限達(dá) ppb 級(jí)），適配血小板生成素受體激動(dòng)劑的鹵代雜質(zhì)檢測(cè)體系。

• 應(yīng)用

• 藥物質(zhì)量控制：在蘆曲泊帕原料藥及制劑生產(chǎn)中，作為雜質(zhì)對(duì)照品鑒別和定量 Lusutrombopag Impurity 50，確保符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)該多氯代異苯并呋喃雜質(zhì)的限度要求；

• 合成工藝優(yōu)化：通過(guò)監(jiān)測(cè)該雜質(zhì)的含量，優(yōu)化異苯并呋喃環(huán)的氯化條件（如氯化試劑用量、反應(yīng)溫度）及氧化步驟，減少非特異性取代副產(chǎn)物生成，提高目標(biāo)產(chǎn)物的專一性；

• 中間體純度評(píng)估：用于評(píng)估蘆曲泊帕合成中關(guān)鍵異苯并呋喃酮中間體的純度，為后續(xù)與噻吩并吡啶環(huán)的偶聯(lián)步驟提供數(shù)據(jù)支持，保障終產(chǎn)品質(zhì)量。

• 背景描述

• 蘆曲泊帕的結(jié)構(gòu)含異苯并呋喃酮片段，其合成需經(jīng)異苯并呋喃環(huán)的氯化、羥基化及醛基轉(zhuǎn)化等步驟。若氯化反應(yīng)位置偏差（生成 4,6 - 二氯取代）或醛基氧化不完全，可能生成含 4,6 - 二氯 - 3 - 羥基 - 1 - 氧代 - 1,3 - 二氫異苯并呋喃 - 5 - 甲醛結(jié)構(gòu)的衍生物，即 Lusutrombopag Impurity 50。該雜質(zhì)因含多個(gè)活性官能團(tuán)，可能影響藥物的代謝穩(wěn)定性或毒性，其殘留直接關(guān)系到蘆曲泊帕的質(zhì)量與安全性，因此對(duì)其控制是質(zhì)量保障的重要環(huán)節(jié)。

• 研究現(xiàn)狀

• 當(dāng)前研究聚焦于：
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• 檢測(cè)方法優(yōu)化：開發(fā)高效液相色譜（HPLC）方法，采用 C18 色譜柱與梯度洗脫（乙腈 - 0.1% 甲酸水體系），實(shí)現(xiàn)該雜質(zhì)與蘆曲泊帕及其他鹵代雜質(zhì)的基線分離，檢測(cè)限低至 0.1 ppb；

• 取代機(jī)制解析：通過(guò)模擬不同氯化試劑（如三氯氧磷）濃度及反應(yīng)時(shí)間，研究該雜質(zhì)的生成動(dòng)力學(xué)，闡明異苯并呋喃環(huán)多氯代的反應(yīng)路徑；

• 控制策略研究：通過(guò)選用高區(qū)域選擇性氯化試劑及優(yōu)化反應(yīng)溶劑極性，將該雜質(zhì)的含量控制在 0.1% 以下，提升蘆曲泊帕原料藥的純度；

• 結(jié)構(gòu)確證技術(shù)：采用核磁共振氫譜（1H-NMR）、碳譜（13C-NMR）及紅外光譜驗(yàn)證氯原子、羥基及醛基的位置，明確與蘆曲泊帕的結(jié)構(gòu)差異，為雜質(zhì)鑒定提供權(quán)威依據(jù)

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