蘆曲泊帕雜質(zhì)49

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：L057049

• 英文名：Lusutrombopag Impurity 49

• 英文別名：(R)-1-(3 - 溴 - 2 - 甲氧基苯基) 乙醇

• CAS 號(hào)：2095308-79-3

• 分子式：C?H??BrO?

• 分子量：231.09

• 優(yōu)勢(shì)

• 作為蘆曲泊帕（Lusutrombopag）的雜質(zhì)，該化合物具備以下優(yōu)勢(shì)：
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• 結(jié)構(gòu)明確且手性特征顯著：含 (R) 手性中心的苯乙醇母核、3 - 溴取代基、2 - 甲氧基及 α- 羥基，與蘆曲泊帕的差異在于為含溴的簡(jiǎn)單苯乙醇衍生物（蘆曲泊帕為血小板生成素受體激動(dòng)劑）。溴原子的疏水性與羥基的親水性形成顯著理化差異，可通過(guò)反相 HPLC、手性色譜等技術(shù)精準(zhǔn)區(qū)分，為雜質(zhì)檢測(cè)提供特異性標(biāo)志物；

• 穩(wěn)定性與溯源性強(qiáng)：苯環(huán)的剛性結(jié)構(gòu)、醚鍵及羥基的化學(xué)穩(wěn)定性使其在中性條件下穩(wěn)定性較高，且作為蘆曲泊帕合成中苯環(huán)溴代不完全或手性還原異常產(chǎn)生的中間體衍生物，能直接反映溴代反應(yīng)及手性控制步驟的效率，提升工藝溯源的準(zhǔn)確性；

• 檢測(cè)靈敏度高：苯環(huán)與羥基的共軛作用在紫外區(qū)有弱吸收（210-230nm），結(jié)合溴原子的同位素質(zhì)譜響應(yīng)（m/z 231/233 [M+H]?，溴同位素豐度比約 1:1），可通過(guò) LC-MS 實(shí)現(xiàn)痕量分析（檢測(cè)限達(dá) ppb 級(jí)），適配含鹵代苯乙醇類藥物的手性雜質(zhì)檢測(cè)體系。

• 應(yīng)用

• 藥物質(zhì)量控制：在蘆曲泊帕原料藥生產(chǎn)中，作為雜質(zhì)對(duì)照品鑒別和定量 Lusutrombopag Impurity 49，確保苯環(huán)溴代、手性還原及甲氧基化工藝中殘留的雜質(zhì)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

• 合成工藝優(yōu)化：通過(guò)監(jiān)測(cè)該雜質(zhì)的含量，優(yōu)化溴代反應(yīng)條件（如溴化劑用量）及手性還原劑選擇性，減少未完全溴代的中間體及手性異構(gòu)體生成，提高目標(biāo)產(chǎn)物的專一性；

• 中間體純度評(píng)估：用于評(píng)估蘆曲泊帕合成中關(guān)鍵溴代苯乙醇中間體的手性純度，為后續(xù)環(huán)化及側(cè)鏈偶聯(lián)反應(yīng)的效率提供數(shù)據(jù)支持，保障終產(chǎn)品質(zhì)量。

• 背景描述

• 蘆曲泊帕的結(jié)構(gòu)含特定取代的苯環(huán)，其合成需經(jīng)苯環(huán)溴代、甲氧基引入及酮基手性還原生成羥基的步驟。若溴代不完全或手性還原選擇性不足，可能生成 (R)- 構(gòu)型的 3 - 溴 - 2 - 甲氧基苯乙醇，即 Lusutrombopag Impurity 49。該雜質(zhì)因溴原子的存在及手性構(gòu)型偏差，可能影響藥物的代謝途徑，其殘留會(huì)降低蘆曲泊帕的純度，因此對(duì)其控制是質(zhì)量保障的重要環(huán)節(jié)。

• 研究現(xiàn)狀

• 當(dāng)前研究聚焦于：
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• 檢測(cè)方法優(yōu)化：開發(fā)手性高效液相色譜（Chiral HPLC）方法，采用纖維素衍生物手性柱與正相洗脫（己烷 - 乙醇體系），實(shí)現(xiàn)該雜質(zhì)與 (S)- 構(gòu)型及蘆曲泊帕的基線分離，檢測(cè)限低至 0.1 ppb；

• 溴代與還原機(jī)制解析：通過(guò)模擬不同溴化劑濃度與手性催化劑比例，研究該雜質(zhì)的生成動(dòng)力學(xué)，闡明 (R)- 構(gòu)型的形成規(guī)律；

• 工藝參數(shù)優(yōu)化：通過(guò)調(diào)控溴代反應(yīng)溫度與手性還原劑用量，將該雜質(zhì)的含量控制在 0.1% 以下，提升蘆曲泊帕原料藥的純度；

• 結(jié)構(gòu)確證技術(shù)：采用核磁共振氫譜（1H-NMR）與碳譜（13C-NMR）驗(yàn)證溴原子、甲氧基及手性中心的位置，明確與蘆曲泊帕的結(jié)構(gòu)差異，為雜質(zhì)鑒定提供權(quán)威依據(jù)。

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