N-亞硝基去甲基馬昔巴特

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：M096001

• 英文名：N-Nitroso Desmethyl Maralixibat

• 英文別名：1-(4-((4-((4R,5R)-3,3 - 二丁基 - 4 - 羥基 - 7-(甲基 (亞硝基) 氨基)-1,1 - 二氧化 - 2,3,4,5 - 四氫苯并 [b] 噻庚因 - 5 - 基) 苯氧基) 甲基) 芐基)-1,4 - 二氮雜雙環(huán) [2.2.2] 辛烷 - 1 - 鎓

• CAS 號(hào)：無(wú)

• 分子式：C??H??N?O?S

• 分子量：689.93

• 優(yōu)勢(shì)

• 作為去甲基馬瑞巴特（Desmethyl Maralixibat）的亞硝基雜質(zhì)，該化合物具備以下優(yōu)勢(shì)：
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• 結(jié)構(gòu)明確且手性特征顯著：含 (4R,5R) 手性苯并噻庚因母核、3,3 - 二丁基、4 - 羥基、7 - 甲基 (亞硝基) 氨基、1,1 - 二氧化硫、苯氧基甲基芐基及 1,4 - 二氮雜雙環(huán) [2.2.2] 辛烷鎓陽(yáng)離子，與去甲基馬瑞巴特的差異在于 7 位氨基被亞硝基化（馬瑞巴特為膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑）。亞硝酰胺基的強(qiáng)極性與多環(huán)結(jié)構(gòu)的疏水性形成顯著理化差異，可通過(guò)反相 HPLC、離子對(duì)色譜等技術(shù)精準(zhǔn)區(qū)分，為雜質(zhì)檢測(cè)提供特異性標(biāo)志物；

• 穩(wěn)定性與溯源性強(qiáng)：苯并噻庚因環(huán)與雙環(huán)辛烷的剛性結(jié)構(gòu)、砜基（-SO?-）及亞硝酰胺基的化學(xué)穩(wěn)定性使其在酸性條件下穩(wěn)定性較高，且作為去甲基馬瑞巴特儲(chǔ)存或合成中胺基亞硝化產(chǎn)生的衍生物，能直接反映氨基保護(hù)及儲(chǔ)存環(huán)境（如亞硝酸暴露）的影響，提升雜質(zhì)溯源的準(zhǔn)確性；

• 檢測(cè)靈敏度高：多環(huán)共軛體系的紫外強(qiáng)吸收（240-280nm）與亞硝酰胺基、砜基的質(zhì)譜響應(yīng)（m/z 690 [M]?，鎓離子）結(jié)合，可通過(guò) LC-MS 實(shí)現(xiàn)痕量分析（檢測(cè)限達(dá) ppb 級(jí)），適配膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑的亞硝基雜質(zhì)檢測(cè)體系。

• 應(yīng)用

• 藥物質(zhì)量控制：在馬瑞巴特原料藥及制劑生產(chǎn)中，作為雜質(zhì)對(duì)照品鑒別和定量 N-Nitroso Desmethyl Maralixibat，評(píng)估亞硝基雜質(zhì)的殘留水平，確保符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)潛在遺傳毒性雜質(zhì)的控制要求；

• 儲(chǔ)存條件優(yōu)化：通過(guò)監(jiān)測(cè)該雜質(zhì)的含量變化，評(píng)估去甲基馬瑞巴特在不同儲(chǔ)存條件（如 pH、光照、溫度）下的穩(wěn)定性，避免亞硝化反應(yīng)加劇，保障藥品有效期內(nèi)的質(zhì)量；

• 合成工藝評(píng)估：用于評(píng)估馬瑞巴特合成中去甲基中間體的純度，減少胺基與亞硝酸的接觸機(jī)會(huì)，從源頭控制亞硝基雜質(zhì)的生成風(fēng)險(xiǎn)。

• 背景描述

• 去甲基馬瑞巴特是馬瑞巴特的代謝產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)中含 7 位甲基氨基，在生產(chǎn)或儲(chǔ)存過(guò)程中若接觸亞硝酸（如環(huán)境中的硝酸鹽還原產(chǎn)物），可能發(fā)生胺基亞硝化反應(yīng)，生成含 7 - 甲基 (亞硝基) 氨基的衍生物，即 N-Nitroso Desmethyl Maralixibat。亞硝基雜質(zhì)因潛在遺傳毒性，被列為需嚴(yán)格控制的特定雜質(zhì)，其殘留可能影響馬瑞巴特的用藥安全性，因此對(duì)其檢測(cè)和控制是質(zhì)量保障的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

• 研究現(xiàn)狀

• 當(dāng)前研究聚焦于：
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• 檢測(cè)方法優(yōu)化：開(kāi)發(fā)超高效液相色譜 - 串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）方法，采用 C18 色譜柱與梯度洗脫（乙腈 - 0.1% 甲酸水體系），實(shí)現(xiàn)該雜質(zhì)與馬瑞巴特、去甲基馬瑞巴特及其他亞硝基類(lèi)似物的基線分離，檢測(cè)限低至 0.01 ppb；

• 亞硝化機(jī)制解析：通過(guò)模擬不同亞硝酸濃度、反應(yīng)溫度及 pH，研究該雜質(zhì)的生成動(dòng)力學(xué)，闡明甲基氨基向亞硝酰胺基轉(zhuǎn)化的反應(yīng)路徑；

• 控制策略研究：探索添加亞硝化抑制劑（如抗壞血酸）抑制雜質(zhì)生成，將其含量控制在安全限度（通常 < 0.001%）以下；

• 毒性評(píng)估：通過(guò)體外遺傳毒性試驗(yàn)（如 Ames 試驗(yàn)）驗(yàn)證該雜質(zhì)的潛在致突變性，為限度標(biāo)準(zhǔn)制定提供毒理學(xué)依據(jù)。

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