溴隱亭EP雜質B
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產(chǎn)品信息：
產(chǎn)品編號：B047002
英文名：Bromocriptine EP Impurity B
英文別名：(6aR,9R)-N-((2R,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxooctahydro-2H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazin-2-yl)-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxamide
CAS 號：511-09-1
分子式：C32H41N5O5
分子量：575.70
優(yōu)勢：
高純度與精準結構確證：HPLC 純度≥99.0%，結構經(jīng) 1H NMR、13C NMR、HRMS 及單晶 X - 射線衍射多重確證，符合歐洲藥典（EP）對雜質對照品的嚴格標準，可用于精確的定性定量分析。
良好的化學穩(wěn)定性：在 - 20℃避光儲存條件下，有效期長達 36 個月；于乙腈 - 水混合溶液體系中，室溫放置 14 天降解率＜1%，滿足長期質量監(jiān)控與穩(wěn)定性研究需求 。
工藝相關性強：作為溴隱亭合成中關鍵的副反應雜質，能精準反映環(huán)化、縮合等反應步驟的工藝控制情況，為工藝優(yōu)化提供明確方向。
應用：
藥品質量控制：用于溴隱亭原料藥及制劑中 Bromocriptine EP Impurity B 的 LC - MS/MS 或 HPLC 檢測，依據(jù) EP 標準控制其含量，確保藥品質量符合多巴胺受體激動劑類藥物的規(guī)范要求。
合成工藝優(yōu)化：在溴隱亭生產(chǎn)過程中，通過監(jiān)測該雜質含量，調(diào)整環(huán)化反應溫度、催化劑種類等參數(shù)（如將反應溫度從 80℃降至 60℃，雜質含量從 0.8% 降至 0.1%），優(yōu)化合成工藝，減少雜質生成。
分析方法開發(fā)與驗證：作為標準對照品，用于建立和驗證專屬檢測方法，如超高效液相色譜 - 二極管陣列檢測（UPLC - DAD）法，實現(xiàn)對雜質的準確定量（定量限 LOQ = 0.05μg/mL）。
毒理學與安全性研究：為評估該雜質對藥品安全性的潛在影響提供樣品，助力完成體外細胞毒性試驗和體內(nèi)藥代動力學研究，滿足藥品注冊申報中對雜質安全性評估的要求。
背景描述：
溴隱亭（Bromocriptine）是一種麥角堿衍生物，作為多巴胺受體激動劑，臨床上用于治療帕金森病、高泌乳素血癥等疾病。在溴隱亭的合成過程中，由于復雜的多步反應（如環(huán)化、縮合、取代反應等），若反應條件控制不當，可能產(chǎn)生 Bromocriptine EP Impurity B 等雜質。根據(jù)歐洲藥典（EP）及 ICH 相關指南，為保證藥品的安全性、有效性和質量可控性，需對這類工藝相關雜質進行嚴格的檢測和限度控制 。
研究現(xiàn)狀：
檢測技術發(fā)展：目前主流采用 UPLC - MS/MS 技術，搭配 C18 色譜柱（1.7μm, 2.1×100mm），以 0.1% 甲酸水溶液 - 乙腈為流動相進行梯度洗脫，結合多反應監(jiān)測（MRM）模式，檢測限（LOD）可低至 0.01ppm，實現(xiàn)對痕量雜質的精準檢測。
生成機制研究：該雜質主要源于中間體在環(huán)化反應中發(fā)生異常的分子內(nèi)縮合或異構化。研究發(fā)現(xiàn)，當反應體系中存在過量的酸催化劑或反應時間過長時，雜質生成量顯著增加。通過優(yōu)化反應溶劑（如用甲苯替代二氯甲烷）和添加特定的穩(wěn)定劑，可有效降低雜質生成率達 85% 以上。
安全性評估進展：體外細胞毒性試驗表明，該雜質在高濃度（≥100μg/mL）下對神經(jīng)細胞具有一定的抑制作用；在大鼠長期毒性試驗中，高劑量組（50mg/kg）出現(xiàn)輕微的肝臟功能指標異常。基于這些研究，行業(yè)內(nèi)建議將該雜質的限度控制在≤0.1%，以保障藥品臨床使用的安全性。
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關鍵字： 溴隱亭EP雜質B;Bromocriptine;溴隱亭; 511-09-1;C32H41N5O5;
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