N-亞硝基瑪伐凱泰

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號：M071013

• 英文名：N-Nitroso Mavacamten

• 英文別名：(S)-3 - 異丙基 - 1 - 亞硝基 - 6-((1 - 苯乙基) 氨基) 嘧啶 - 2,4 (1H,3H)- 二酮

• CAS 號：無

• 分子式：C??H??N?O?

• 分子量：302.33

• 優(yōu)勢

• 作為馬伐卡坦（Mavacamten）的亞硝基雜質(zhì)，該化合物具備以下優(yōu)勢：
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• 結(jié)構(gòu)明確且特征顯著：保留馬伐卡坦的嘧啶二酮母核、異丙基及苯乙基氨基結(jié)構(gòu)，關(guān)鍵差異在于脲基（-NH-）被氧化為亞硝基（-N=O），亞硝基的強(qiáng)極性與紫外活性使其與馬伐卡坦的理化性質(zhì)差異顯著，可通過反相 HPLC、LC-MS 等技術(shù)精準(zhǔn)區(qū)分，為雜質(zhì)檢測提供特異性標(biāo)志物；

• 穩(wěn)定性與溯源性強(qiáng)：亞硝基在中性至弱酸性條件下穩(wěn)定性較高，且作為馬伐卡坦與含氮氧化物（如亞硝酸酯）接觸后生成的氧化產(chǎn)物，能直接反映藥物儲存過程中的氧化變質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)，提升質(zhì)量溯源的準(zhǔn)確性；

• 檢測靈敏度高：亞硝基與嘧啶環(huán)的共軛體系在紫外區(qū)有強(qiáng)吸收（230-250nm），結(jié)合質(zhì)譜的特征分子離子峰（m/z 303 [M+H]?），可通過 LC-MS/MS 實(shí)現(xiàn)痕量分析（檢測限達(dá) ppb 級），適配嘧啶二酮類藥物的亞硝基雜質(zhì)檢測體系。

• 應(yīng)用

• 藥物質(zhì)量控制：在馬伐卡坦原料藥及制劑生產(chǎn)中，作為雜質(zhì)對照品鑒別和定量 N-Nitroso Mavacamten，確保藥物在生產(chǎn)、儲存過程中因氧化產(chǎn)生的亞硝基雜質(zhì)殘留符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

• 穩(wěn)定性評估：通過監(jiān)測該雜質(zhì)的含量變化，評估馬伐卡坦制劑在不同儲存條件（如光照、濕度、包裝材料）下的氧化穩(wěn)定性，為制定合理的儲存方案提供數(shù)據(jù)支持；

• 安全性風(fēng)險(xiǎn)評估：用于研究亞硝基雜質(zhì)的潛在毒性（如遺傳毒性），為馬伐卡坦的雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)制定提供毒理學(xué)參考依據(jù)。

• 背景描述

• 馬伐卡坦是一種心肌肌球蛋白抑制劑，用于治療肥厚型心肌病，其結(jié)構(gòu)含嘧啶二酮環(huán)及脲基（-NH-CO-）。在生產(chǎn)或儲存過程中，若與含亞硝酸鹽的輔料接觸或暴露于氧化環(huán)境，脲基中的氨基可能被氧化為亞硝基（-N=O），形成 N-Nitroso Mavacamten。亞硝基化合物因潛在的遺傳毒性，被各國藥典列為需嚴(yán)格控制的雜質(zhì)，因此對其檢測與控制是馬伐卡坦質(zhì)量保障的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

• 研究現(xiàn)狀

• 當(dāng)前研究聚焦于：
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• 檢測方法優(yōu)化：開發(fā)超高效液相色譜 - 串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）方法，利用亞硝基的特征碎片離子（如 m/z 178 [嘧啶環(huán) + 亞硝基碎片]）優(yōu)化檢測參數(shù)，實(shí)現(xiàn)該雜質(zhì)與馬伐卡坦的基線分離及痕量定量，檢測限低至 0.1 ppb；

• 形成機(jī)制解析：通過模擬不同氧化條件（如亞硝酸濃度、pH），研究該雜質(zhì)的生成動力學(xué)，闡明馬伐卡坦中脲基氧化為亞硝基的關(guān)鍵影響因素；

• 毒性評估：通過體外遺傳毒性試驗(yàn)（如 Ames 試驗(yàn)）評估該雜質(zhì)的潛在致突變性，為制定科學(xué)的雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)；

• 制劑防護(hù)策略：開發(fā)抗氧包裝（如鋁塑復(fù)合膜）或添加抗氧化劑（如維生素 C），抑制馬伐卡坦制劑中該亞硝基雜質(zhì)的生成，延長產(chǎn)品保質(zhì)期。

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