卡博替尼雜質(zhì)

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• 產(chǎn)品信息

• 產(chǎn)品編號(hào)：C009087

• 英文名：Cabozantinib Impurity 87

• 英文別名：N-(4 - 氟苯基)-N-(4-((6 - 羥基 - 7 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基) 氧基) 苯基) 環(huán)丙烷 - 1,1 - 二甲酰胺

• CAS 號(hào)：1628530-47-1

• 分子式：C??H??FN?O?

• 分子量：487.48

• 優(yōu)勢(shì)

• 高純度標(biāo)準(zhǔn)品：經(jīng) HPLC 檢測(cè)純度≥99.0%，通過 NMR（1H、13C、19F）、HRMS 及元素分析多重確證結(jié)構(gòu)，為卡博替尼（Cabozantinib）的雜質(zhì)分析提供精準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。

• 穩(wěn)定性保障：在 - 20℃避光密封條件下儲(chǔ)存，有效期達(dá) 36 個(gè)月，在甲醇 - 乙腈混合溶劑中 6 個(gè)月內(nèi)降解率＜0.3%，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)重復(fù)性良好。

• 應(yīng)用

• 質(zhì)量控制檢測(cè)：用于卡博替尼原料藥及制劑中雜質(zhì) 87 的 UPLC-MS/MS 檢測(cè)，控制雜質(zhì)含量符合 ICH Q3A 標(biāo)準(zhǔn)（單個(gè)雜質(zhì)限度≤0.1%）。

• 工藝優(yōu)化研究：在卡博替尼合成中，通過調(diào)整甲氧基喹啉環(huán)的氧化反應(yīng)溫度（如控制在 60-70℃）和羥基保護(hù)基用量，可降低該雜質(zhì)生成量達(dá) 30% 以上。

• 方法學(xué)驗(yàn)證：作為標(biāo)準(zhǔn)品用于開發(fā)喹啉類雜質(zhì)檢測(cè)方法，驗(yàn)證 UPLC 的分離度（≥3.0）和檢測(cè)限（0.01 ng/mL）。

• 背景描述

• 卡博替尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，用于治療甲狀腺癌、腎癌等多種實(shí)體瘤，通過抑制 VEGFR、MET 等靶點(diǎn)發(fā)揮抗腫瘤作用。該雜質(zhì)源于卡博替尼合成中喹啉環(huán)羥基化的副反應(yīng)或環(huán)丙烷二甲酰胺的過度取代，其結(jié)構(gòu)中的氟原子、甲氧基、羥基及環(huán)丙烷酰胺基團(tuán)可能影響藥物的親脂性、代謝穩(wěn)定性及靶點(diǎn)結(jié)合能力。由于抗癌藥物對(duì)雜質(zhì)控制嚴(yán)格，該雜質(zhì)研究是保障藥品質(zhì)量的關(guān)鍵。

• 研究現(xiàn)狀

• 檢測(cè)技術(shù)：采用 UPLC-MS/MS 聯(lián)用技術(shù)，以 C18 柱（1.7μm）和 0.1% 甲酸水 - 乙腈梯度洗脫，12 分鐘內(nèi)完成分離，檢測(cè)限達(dá) 0.005 ng/mL。

• 生成機(jī)制：由 4-((6 - 甲氧基喹啉 - 4 - 基) 氧基) 苯胺與環(huán)丙烷 - 1,1 - 二甲酰氯在堿性催化劑（如三乙胺）作用下生成，優(yōu)化反應(yīng) pH 和時(shí)間可抑制副反應(yīng)。

• 安全性評(píng)估：體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)顯示，該雜質(zhì)對(duì) A431 細(xì)胞的 IC??為 185.6 μM（卡博替尼 IC??為 2.1 μM），毒性低于主藥，但需嚴(yán)格控制含量，目前正通過長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)監(jiān)測(cè)其羥基氧化風(fēng)險(xiǎn)。

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