中文名稱: 甲巰丙脯酸
中文同義詞: 1-(3-巰基-2-D-甲基丙?；?-L-脯氨酸,巰甲丙脯酸;甲巰丙脯酸;卡托普利;巰甲丙脯酸;1-((2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸;開博通;刻甫定;巰甲丙脯氨酸
英文名稱: Captopril
英文同義詞: 1-((2s)-3-mercapto-2-methylpropionyl)-l-proline;1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-l-proline;1-(d-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-l-proline(s,s);1-(d-3-mercapto-2-methyl-1-propionyl)-,l-(s,s)-1-pyrrolidinecarboxylicaci;3-mercapto-2-methylpropionyl-proline;acediur;aceplus;acepress
CAS號(hào): 62571-86-2
分子式: C9H15NO3S
分子量: 217.29
EINECS號(hào): 263-607-1
相關(guān)類別: Active Pharmaceutical Ingredients;Inhibitors;Intermediates & Fine Chemicals;Pharmaceuticals;API's;抗高血壓藥;心腦血管藥物;藥物;Angiotensin;APIS;Pharmaceutical intermediate;原料藥;API;FLUOROMAR
Mol文件: 62571-86-2.mol
甲巰丙脯酸
甲巰丙脯酸 性質(zhì)
熔點(diǎn)  104-108 °C(lit.)
比旋光度  -129.5 º (c=1, EtOH)
折射率  -127.5 ° (C=1.7, EtOH)
儲(chǔ)存條件  -20°C Freezer
溶解度  H2O: 0.1 g/mL, very slightly hazy, colorless
水溶解性  soluble
Merck  1774
穩(wěn)定性 Stable. Incompatible with strong oxidizing agents.
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù) 62571-86-2(CAS DataBase Reference)
NIST化學(xué)物質(zhì)信息 Captopril(62571-86-2)
甲巰丙脯酸 用途與合成方法
化學(xué)性質(zhì)  白色或類白色結(jié)晶性粉末，有類似蒜的特臭，味咸。易溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或氯仿，溶于水，不溶于乙醚或己烷。其晶形有兩種，為同質(zhì)異晶體，熔點(diǎn)106℃(穩(wěn)定型)和熔點(diǎn)84～86℃(不穩(wěn)定型)；或熔點(diǎn)87～88℃，再固化，第二熔點(diǎn)104 105℃。[α]D20-126°～-132°(20mg本品溶于1ml乙醇)。pKl 3.7，Pk2 9.8。急性毒性LD50小鼠(mg/kg)：1040靜脈注射，6000口服。
用途  血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，有明顯降壓和減低心臟負(fù)荷等作用。用于不同類型的高血壓，對(duì)心力衰竭也有效。和利尿藥氫氯噻嗪成復(fù)方，商品名為Capozide、Acezide，1984年上市。
用途  卡托普利作為抗高血壓藥，對(duì)多種類型的高血壓均有明顯降壓作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心臟功能。小鼠靜脈注射LD50為1040mg/kg，口服LD50為6000mg/kg。
用途  用于治療高血壓和心力衰竭
生產(chǎn)方法  由L-脯氨酸經(jīng)異丁烯縮合、芐氧基羰酰氯酯化、氫氣氫化、3-乙酰硫代-2-甲基丙酸縮合、雙環(huán)己胺成鹽、脫鹽、水解而得。
生產(chǎn)方法  方法1：230g L-脯氨酸溶于1L水和400ml 5mol/L氫氧化鈉所成的溶液，用冰浴冷卻，在劇烈攪拌下，半小時(shí)內(nèi)分5批加入460ml 5mol/L氫氧化鈉和340ml氯甲酸芐酯。加畢在室溫下攪拌1h，反應(yīng)液用乙醚萃取2次后，用濃鹽酸酸化。沉淀過(guò)濾，干燥，得442g N-芐基羰基-L-脯氨酸，熔點(diǎn)78-80℃。
180gN-芐基羰基-L-脯氨酸溶于300ml二氯甲烷，800ml液體異丁烯和7.2ml濃硫酸所成的溶液，在壓力容器中震蕩72h。減壓后，蒸去異丁烯，剩余液依次用5%碳酸鈉及水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干，得205g N-芐基羰基-L-脯氨酸叔丁酯。
205g N-芐基羰基-L-脯氨酸叔丁酯溶于1.2 L無(wú)水乙醇，在常壓下以10%鈀-炭為催化劑，加氫氫化直至逸出的氫氣中僅有痕量的二氧化碳(約24h)。過(guò)濾除去催化劑，濾液在4.0kPa下濃縮，剩余物真空蒸餾，得到L-脯氨酸叔丁酯，沸點(diǎn)50～51℃/133Pa。
5.1g L-脯氨酸叔丁酯溶于40ml二氯甲烷，攪拌并用冰浴冷卻。加入15ml DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)，隨后立刻加入4.9g 3-乙酰巰基-2-甲基丙酸溶于5ml二氯甲烷所成的溶液。在冰浴上攪拌15min后，再在室溫下攪拌16h，過(guò)濾除去沉淀，濾液減壓濃縮至干。剩余物溶于醋酸乙酯，水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮至干。剩余物即為N-(3-乙酰巰基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨基叔丁酯，用柱層析(硅膠-氯仿)提純后得7.9g。
往55ml苯甲醚和110ml三氟乙酸的混合溶液中，加入7．8g N-(3-乙酰巰基-2-甲基丙?；?-L-脯氨酸叔丁酯，在室溫下放置1h。減壓蒸去溶劑，剩余物用乙醚-己烷沉淀數(shù)次。沉淀物(6.8g，消旋體)溶于40ml乙腈，加入4.5ml二環(huán)己胺，其中只有(S，S)異構(gòu)體可和二環(huán)己胺成鹽。過(guò)濾出結(jié)晶的鹽，并在新蒸餾過(guò)的乙腈中沸騰，然后冷至室溫，過(guò)濾，得到3．8g的(S，S)L-脯氨酸衍生物的二環(huán)己胺鹽，熔點(diǎn)187～188℃。用丙醇重結(jié)晶后，[α]D-67°(C=1.4，乙醇)。該鹽懸浮于5%硫酸氫鉀和醋酸乙酯的混合溶液。分出的有機(jī)層水洗，并濃縮至干，剩余物用醋酸乙酯-己烷結(jié)晶，得光學(xué)活性的(S，S)-N-(3-乙酰巰基-2-D-甲基丙酰基)-1-脯氨酸，熔點(diǎn)83～85℃。
0.85g上述得到的光學(xué)活性的脯氨酸衍生物溶于5.5mol/L氨的甲醇溶液，在室溫下保持2h,減壓蒸去溶劑，剩余物溶于水，用酸型離子交換樹脂(Dowex50，分析級(jí))進(jìn)行層析，展開液為水。收集巰醇試驗(yàn)現(xiàn)陽(yáng)性的流出液，冷冰干燥。剩余物用丙酮-己烷結(jié)晶，得0.3g的卡托普利，熔點(diǎn)103～104℃。
方法2：α-甲基丙烯酸和硫代乙酸加成，得到α-甲基-β-乙酰硫基乙酸，再用氯化亞砜氯化成酰氯后，直接和脯氨酸在氫氧化鈉(作為縛酸劑)的作用下，得到N-(3-乙酰巰基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸，此是消旋體，和方法1一樣，用二環(huán)己胺成鹽進(jìn)行光學(xué)拆分，得到(S，S)體，然后氨解脫去乙?；吹每ㄍ衅绽?。
方法3：2-甲基丙烯酸溶于氯仿，在-10℃和攪拌下，通入理論量的溴化氫0℃靜置過(guò)夜。濃縮，收集81.5～84℃/670Pa的餾分，得3-溴-2-甲基丙酸，收率90.9%～93.1%。往3-溴-2-甲基丙酸中，滴加氯化亞砜，升至70℃攪拌。排除殘氣后，收集41～43℃/1.2kPa的餾分，得3-溴-2-甲基丙酰氯，收率89.5%～90.3%。在-2℃和攪拌下，往8％氫氧化鈉和L-且甫氨酸的溶液中，滴加3-溴-2-甲基丙酰氯。滴完攪拌。冷卻，用濃鹽酸調(diào)至Ph=1～2，乙酸乙酯提取，干燥，過(guò)濾。攪拌下滴入二環(huán)己胺，然后置冰柜中冷卻，抽濾，干燥，異丙醇重結(jié)晶，得化合物(I)的二環(huán)己胺鹽，收率47.1%～48.3%。將其溶于10%硫酸氫鉀，加入乙酸乙酯，攪拌，用乙酸乙酯提取，干燥，過(guò)濾，蒸干，用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶，得有光學(xué)活性的化合物(I)，收率85.5%～88.6%，[α]D20-94°～-95.4°。將化合物(I)、氫氧化鈉水溶液和三硫代碳鈉，在50℃攪拌。冷至室溫，過(guò)濾，乙酸乙酯提取，干燥，過(guò)濾，濃縮，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得卡托普利，收率65.9%，熔點(diǎn)104～107℃，[α]D20-127°(C=2．0，乙醇)。

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