分子膠是一種小分子，通過(guò)增強(qiáng)蛋白質(zhì)間的親和力來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)間相互作用。這些化合物可以誘導(dǎo)蛋白質(zhì)之間新的相互作用（I型）或穩(wěn)定現(xiàn)有相互作用（II型），從而為傳統(tǒng)藥物研發(fā)提供了一種替代策略。分子膠在靶向那些此前被常規(guī)方法認(rèn)為“無(wú)藥可治”的蛋白質(zhì)方面已展現(xiàn)出良好的前景。它們通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮作用，例如促進(jìn)蛋白質(zhì)降解或抑制蛋白質(zhì)功能，目前正被研究用于治療癌癥、神經(jīng)退行性疾病和其他疾病。
PROTAC 是經(jīng)過(guò)合理設(shè)計(jì)的異雙功能分子，含有兩個(gè)共價(jià)連接的配體，分別與目標(biāo)蛋白質(zhì)和E3 連接酶結(jié)合，而分子膠則是小型的單功能化合物，通常是通過(guò)篩選或偶然觀察偶然發(fā)現(xiàn)的。
分子膠分子通常將E3連接酶與目標(biāo)蛋白結(jié)合。然后，E3連接酶用泛素分子鏈標(biāo)記目標(biāo)蛋白，發(fā)出信號(hào)通知蛋白酶體應(yīng)破壞該蛋白
麥克林提供各類(lèi)分子膠試劑及衍生產(chǎn)品，具有純度等級(jí)高、生產(chǎn)工藝先進(jìn)、支持研發(fā)定制等特點(diǎn)，能被廣泛適用于各類(lèi)科研項(xiàng)目、研究實(shí)驗(yàn)中，歡迎選購(gòu)。
本文通過(guò)以下幾點(diǎn)介紹麥克林分子膠試劑的特性和相關(guān)應(yīng)用：
1. 作用機(jī)制
2. 功能類(lèi)型
3. 互動(dòng)機(jī)制
4. 分子膠的應(yīng)用
5. 麥克林分子膠試劑介紹
1. 作用機(jī)制 
分子膠化合物通常是小分子，通過(guò)穩(wěn)定或誘導(dǎo)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI) 來(lái)促進(jìn)蛋白質(zhì)之間的相互作用。這些化合物通常與靶蛋白上的特定結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，并改變其表面構(gòu)象，從而促進(jìn)與通常不會(huì)結(jié)合的其他蛋白質(zhì)的相互作用。通過(guò)重塑蛋白質(zhì)表面，分子膠可以穩(wěn)定蛋白質(zhì)復(fù)合物，降低其解離傾向，從而調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞功能，其中許多功能依賴(lài)于動(dòng)態(tài)蛋白質(zhì)組裝。通過(guò)這種機(jī)制，分子膠可以改變靶蛋白的功能、定位或穩(wěn)定性，在治療和研究領(lǐng)域都具有寶貴的應(yīng)用價(jià)值。
PROTAC具有雙功能，可將靶標(biāo)物理地連接到 E3 泛素連接酶上，而分子膠則與此不同，它通過(guò)結(jié)合現(xiàn)有或潛在的相互作用表面來(lái)誘導(dǎo)或增強(qiáng)連接酶和底物之間的 PPI。這種機(jī)制可以選擇性靶向蛋白質(zhì)，包括那些之前被認(rèn)為“無(wú)法用藥”的蛋白質(zhì)。
一個(gè)值得注意的例子是促進(jìn)致癌轉(zhuǎn)錄因子β-Catenin與 E3 連接酶 SCF β-TrCP相互作用的小分子。這些分子通過(guò)增強(qiáng)天然 PPI 界面發(fā)揮分子膠的作用，導(dǎo)致突變 β-Catenin在體外和細(xì)胞模型中泛素化增加，隨后降解。 與需要兩個(gè)獨(dú)立結(jié)合部分的 PROTAC 不同，這些單價(jià)分子直接插入 PPI 界面，從而同時(shí)優(yōu)化單個(gè)化學(xué)實(shí)體與底物和連接酶的接觸。
分子膠尤其有利于降解不可配體的靶標(biāo)，因?yàn)樗鼈兝锰烊换パa(bǔ)的蛋白質(zhì)表面來(lái)誘導(dǎo)降解，而無(wú)需對(duì)靶標(biāo)蛋白具有高親和力的配體。盡管歷史上許多分子膠都是偶然發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行回顧性表征的，但現(xiàn)在的新方法旨在通過(guò)系統(tǒng)的化學(xué)分析來(lái)前瞻性地識(shí)別它們。
例如，通過(guò)相關(guān)性分析，化合物 CR8 被鑒定為一種分子膠，可通過(guò)自上而下的篩選方法促進(jìn)特定靶標(biāo)的泛素化和降解。這凸顯了除了 PROTAC 之外，小分子在靶向蛋白質(zhì)降解策略中的更廣泛潛力。
越來(lái)越多的證據(jù)表明，分子膠可以穩(wěn)定蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)對(duì)以外的相互作用，包括蛋白質(zhì)-RNA 和蛋白質(zhì)-脂質(zhì)復(fù)合物。
生長(zhǎng)素的作用機(jī)制，產(chǎn)生了“分子膠水”一詞的普及。 Ub = 泛素；R = Rbx1；E2 = E2 泛素結(jié)合酶
2. 功能類(lèi)型
根據(jù)分子膠調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）的機(jī)制，分子膠可分為以下功能類(lèi)型：穩(wěn)定非天然（I 型）或天然（II 型）蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。
I型（非本地）
I型分子膠會(huì)誘導(dǎo)非天然蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，從而物理阻斷或“屏蔽”蛋白質(zhì)正常的內(nèi)源活性。這些化合物通常不會(huì)促進(jìn)蛋白質(zhì)降解，而是穩(wěn)定非活性構(gòu)象或掩蓋目標(biāo)蛋白質(zhì)的功能區(qū)域，從而阻止其參與正常的生物學(xué)過(guò)程。這可能包括阻斷活性位點(diǎn)、破壞配體結(jié)合或干擾天然蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。
一個(gè)例子是免疫抑制劑雷帕霉素，它與FKBP12和激酶mTOR形成三元復(fù)合物，從而抑制mTOR活性。另一個(gè)例子是環(huán)孢菌素A，它橋接親環(huán)蛋白A和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，從而抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的磷酸酶功能。這些案例說(shuō)明了I型分子膠如何通過(guò)強(qiáng)化阻礙正?；钚缘娜斯さ鞍踪|(zhì)相互作用來(lái)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能。
II型（原生）
II 型分子膠通過(guò)改變蛋白質(zhì)構(gòu)象或動(dòng)力學(xué)來(lái)穩(wěn)定內(nèi)源性蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。它們可以通過(guò)將蛋白質(zhì)鎖定在特定狀態(tài)來(lái)抑制或增強(qiáng)其活性。一個(gè)例子是來(lái)那度胺（一種 免疫調(diào)節(jié)藥物），它與cereblon (CRBN) 結(jié)合并對(duì)其進(jìn)行重新編程，使其降解多發(fā)性骨髓瘤中的IKZF1 / IKZF3等轉(zhuǎn)錄因子。其他例子包括：他法米迪，它可以穩(wěn)定轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)四聚體，以防止神經(jīng)退行性疾病中淀粉樣蛋白原纖維的形成；紫杉醇，它可以穩(wěn)定微管聚合物，阻止其分解并抑制癌細(xì)胞分裂。
項(xiàng)目號(hào)
CAS號(hào)
產(chǎn)品名稱(chēng)
規(guī)格型號(hào)
3. 互動(dòng)機(jī)制
分子膠采用兩種主要機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用 (PPI)：變構(gòu)調(diào)節(jié)和直接橋接。變構(gòu)機(jī)制在分子膠的治療應(yīng)用領(lǐng)域中占主導(dǎo)地位，因?yàn)樗鼈兡軌蜢`活地靶向不同的蛋白質(zhì)和通路。
變構(gòu)調(diào)節(jié)
在變構(gòu)調(diào)控中，分子膠與一種蛋白質(zhì)結(jié)合，誘導(dǎo)構(gòu)象變化，從而產(chǎn)生或穩(wěn)定新的相互作用表面，從而能夠募集第二種蛋白質(zhì)。例如，來(lái)那度胺與 E3 連接酶cereblon (CRBN) 結(jié)合，重塑其表面以募集新底物（如IKZF1 / IKZF3）進(jìn)行泛素化和隨后的降解。類(lèi)似地，CC-885 結(jié)合CRBN并通過(guò)穩(wěn)定 CRBN、GSPT1 和分子膠之間的三元復(fù)合物來(lái)誘導(dǎo)GSPT1降解。
直接橋接
相比之下，直接橋接是指膠水在兩種蛋白質(zhì)的界面處物理連接兩種蛋白質(zhì)。例如，雷帕霉素通過(guò)同時(shí)結(jié)合兩種蛋白質(zhì)，將FKBP12和mTOR橋接起來(lái)，形成三元復(fù)合物，從而抑制mTOR的激酶活性。 雖然在某些情況下觀察到直接橋接，但變構(gòu)調(diào)節(jié)在分子膠中更為常見(jiàn)，因?yàn)樗軌蚶脛?dòng)態(tài)蛋白質(zhì)表面，并在無(wú)需預(yù)先存在的結(jié)合口袋的情況下誘導(dǎo)新的相互作用。
4. 分子膠的應(yīng)用
分子膠能夠選擇性降解疾病相關(guān)蛋白質(zhì)，這對(duì)于藥物研發(fā)具有重要意義，尤其是在“無(wú)藥可用”靶點(diǎn)的背景下。分子膠的單價(jià)性質(zhì)以及對(duì)內(nèi)源性PPI的依賴(lài)使其在治療開(kāi)發(fā)中尤其具有吸引力。
與傳統(tǒng)的小分子藥物相比，分子膠具有諸多優(yōu)勢(shì)，包括分子量更低、細(xì)胞通透性更強(qiáng)以及良好的口服生物利用度。這些特性符合“藥物五規(guī)則”，并可能實(shí)現(xiàn)更高效的體內(nèi)遞送和分布。
相比之下，PROTAC雖然同樣用于靶向蛋白質(zhì)降解，但往往面臨分子量高、細(xì)胞通透性降低、藥代動(dòng)力學(xué)特征差等挑戰(zhàn)，這可能會(huì)阻礙其臨床開(kāi)發(fā)。
已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多種治療性分子膠，用于靶向與癌癥和其他疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)。例如，BCL6和Cyclin K的小分子降解劑利用配體結(jié)合和 PPI 表面來(lái)驅(qū)動(dòng)與 E3 連接酶形成三元復(fù)合物。這些化合物的分子量通常低于 500 Da ，在分子膠存在下可促進(jìn)連接酶與新底物之間的緊密結(jié)合，并在細(xì)胞模型中表現(xiàn)出高效力。
隨著研究不斷發(fā)現(xiàn)新的目標(biāo)并改進(jìn)發(fā)現(xiàn)方法，分子膠有望在精準(zhǔn)醫(yī)療和靶向降解療法中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。
具體應(yīng)用如下：
1. 癌癥治療
2. 神經(jīng)退行性疾病
3.抗病毒研究
4. 化學(xué)生物學(xué)
5. 麥克林分子膠試劑產(chǎn)品介紹
麥克林分子膠試劑產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)：
1. 結(jié)構(gòu)新穎、品種繁多
2. 純度等級(jí)高
3. 生產(chǎn)工藝先進(jìn)
4. 接受研發(fā)定制
產(chǎn)品編號(hào)
項(xiàng)目名稱(chēng)規(guī)格
分子式
環(huán)胞霉素A,96%
C62H111N11O12
Pomalidomide,≥99.5%
C13H11N3O4
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮,>98%
C13H10N2O4
（R）-（+）-沙利度胺,98%
C13H10N2O4
Pomalidomide,≥99%
C13H11N3O4
Indisulam,≥99%
C14H12ClN3O4S2
BI-3802 ,99%
C24H29ClN6O3
N-鄰苯二甲酰-L-谷氨酸酐,98%
C13H9NO5
JH-RE-06,≥99%
C20H16Cl3N3O4
[麥克林分子膠產(chǎn)品專(zhuān)題頁(yè)]
麥克林是實(shí)驗(yàn)用不對(duì)稱(chēng)合成試劑大規(guī)模生產(chǎn)商
我們針對(duì)生產(chǎn)和生化技術(shù)客戶提供定制配方制劑
訪問(wèn)麥克林官網(wǎng)：www.macklin.cn 了解更多產(chǎn)品