摘要：米格列醇作為脫氧野尻霉素衍生物，在小腸上段幾乎全部吸收入血，因此對胰淀粉酶和α-葡萄糖苷酶具有高親和力。相關(guān)研究表明，米格列醇對蔗糖酶的親和力是阿卡波糖的15000倍，可顯著增加餐后胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的釋放，且減輕體質(zhì)量的效果優(yōu)于其他α-葡萄糖苷酶抑制劑，非常適合肥胖的2型糖尿病使用。米格列醇屬于α-葡萄糖苷酶抑制劑，該類藥物可通過葡萄糖苷水解酶的活性，減少蔗糖及多糖分解為葡萄糖，進(jìn)而緩解葡萄糖的吸收，主要用于降低餐后血糖，是一款適合我們中國人降低2型糖尿病患者的首選藥物。米格列醇優(yōu)勢突出在有利于控制2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)、肝功能異常時(shí)也可以使用、胃腸道不良反應(yīng)相對較少等。本文不僅研究了米格列醇API的化學(xué)工藝路線，還研究了米格列醇的工藝雜質(zhì)、酸、堿、氧化等降解雜質(zhì)。
關(guān)鍵詞：米格列醇；α-葡萄糖苷酶抑制劑；化學(xué)合成；工藝雜質(zhì)；降解雜質(zhì)。
1.引言
傳統(tǒng)的α-糖苷酶抑制藥降糖藥物（阿卡波糖、伏格列波糖），用于降低糖耐量降低的餐后血糖升高的患者，具有較好的療效，但是仍然有一些美中不足，一些患者使用效果不夠理想，而新藥米格列醇可以堪當(dāng)重任，彌補(bǔ)了阿卡波糖的許多不足，總體來說，它有諸多優(yōu)勢值得使用。2021年被納入國家第五期國家藥品集采，米格列醇片（50mg）僅兩家企業(yè)中標(biāo)，其中標(biāo)價(jià)為1.33元/片。米格列醇是唯一一個(gè)不受國家藥品集采影響的α-葡萄糖苷酶抑制劑，連續(xù)多年保持增長的狀態(tài)，2022年，全國醫(yī)院和藥店銷售金額達(dá)4-5億元，預(yù)計(jì)在2030年有望突破10億元。米格列醇是一款適合我們中國人降低2型糖尿病患者的首選藥物。
本文通過對米格列醇API化學(xué)合成路線和有關(guān)物質(zhì)的研究，包括工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等，提供了全面雜質(zhì)和雜質(zhì)生產(chǎn)研究過程，并進(jìn)行常規(guī)圖譜表征。
1.米格列醇API常見化學(xué)合成路線
1.1 文獻(xiàn)Carbohydrate Research, 2016, 435, 1-6的化學(xué)合成路線A（見圖1）
圖1 米格列醇化學(xué)合成路線A
路線A存在非對映異構(gòu)體Undesired 1難以控制，API純化困難，且總收率低等弊端
1.2專利報(bào)道的化學(xué)合成路線B（見圖2）
圖2 米格列醇化學(xué)合成路線B
路線B以商品化的2,3,4,6-四芐基-D-吡喃葡萄，還原成中間體2，隨后進(jìn)行斯文氧化，得到的中間體醛酮3，不需要純化，直接進(jìn)行還原胺化得到中間體4，這步會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物Undesired 2，純化困難，收率不高，總收率較低。
1.3 Z.-X. Zhang et al. / Tetrahedron Letters 52 (2011) 3802–3804的化學(xué)合成路線C（見圖3）
圖3米格列醇化學(xué)合成路線C
路線C以商品化的2,3,4,6-四芐基-D-吡喃葡萄，還原成中間體2，隨后進(jìn)行伯羥基保護(hù)，得到的中間體3，隨后進(jìn)行光延反應(yīng)得到中間體4，此步已經(jīng)用HPLC和HNMR進(jìn)行鑒定，100%的翻轉(zhuǎn)；隨后皂化得到固體中間體5。隨后上雙OMs，不需要純化，直接和乙醇胺反應(yīng)得到中間體7，采用成鹽方法純化，純度可達(dá)99.5%。最后氫化得到米格列醇，API各雜質(zhì)可控，符合申報(bào)要求。
1.4 印度專利報(bào)道的化學(xué)合成路線D（見圖4）
4米格列醇化學(xué)合成路線D
路線D以商品化的1-脫氧野尻霉素，在堿性條件下直接進(jìn)行取代反應(yīng)得到米格列醇，純化困難，各類雜質(zhì)豐富，難以達(dá)到申報(bào)要求。
在此，筆者已經(jīng)透徹地研究了改良路線：以商品化的1-脫氧野尻霉素為原料，首先進(jìn)行氨基和羥基保護(hù)，隨后和溴乙醇取代，最后氫化得到米格列醇。各步反應(yīng)都適合工藝放大，各類中間體都是固體，API各雜質(zhì)可控，符合申報(bào)要求。如有感興趣者，請聯(lián)系湖北摩科研發(fā)部。
2.雜質(zhì)研究
2.1高溫及酸降解雜質(zhì)
米格列醇及米格列醇片劑在高溫條件下會(huì)產(chǎn)生脫水、開環(huán)、部分碳原子消旋等雜質(zhì)，對酸也不算穩(wěn)定，兩種破壞產(chǎn)生常見雜質(zhì)如下圖5所示。
圖5米格列醇高溫及酸降解雜質(zhì)
2.2堿降解雜質(zhì)
米格列醇及米格列醇片劑在對堿相對穩(wěn)定，不容易產(chǎn)生其他雜質(zhì)。
2.3 氧化降解雜質(zhì)
米格列醇及米格列醇片劑長時(shí)間暴露在空氣中，容易被氧氣通過自由基氧化成具有基因毒性的氮氧化合物M036008，雜質(zhì)如下圖6所示。
圖6米格列醇氧化降解雜質(zhì)
2.3工藝雜質(zhì)（見圖7）
目前無論是生物發(fā)酵法還是半化學(xué)合成法，還是全化學(xué)合成法，都會(huì)產(chǎn)生相關(guān)工藝雜質(zhì)，此項(xiàng)目相關(guān)雜質(zhì)見表1。如有感興趣者，該項(xiàng)目詳細(xì)雜質(zhì)研究細(xì)節(jié)及圖譜（如HPLC、LC-MS、1HNMR等）分析可聯(lián)系摩科研發(fā)部獲取資料。
備注：本文中涉及的雜質(zhì)編號(hào)，字母+數(shù)字編號(hào)，如“M036008”屬于摩科公司內(nèi)部編號(hào)，項(xiàng)目詳細(xì)雜質(zhì)信息請前往摩科雜質(zhì)對照品官網(wǎng)，https://www.molcoo.com。
3.結(jié)論
表1米格列醇工藝中間體及工藝和API雜質(zhì)、CAS號(hào)、摩科貨號(hào)
雜質(zhì)名稱
結(jié)構(gòu)式
CAS號(hào)
摩科貨號(hào)
米格列醇API
72432-03-2
M036000
米格列醇雜質(zhì)1
1445783-86-7
M036001
米格列醇異構(gòu)體A
1370331-33-1
M036002
米格列醇異構(gòu)體B
132310-34-0
M036003
米格列醇異構(gòu)體C
1550201-56-3
M036004
米格列醇雜質(zhì)5
1445783-88-9
M036005
米格列醇雜質(zhì)7
19130-96-2
M036007
米格列醇雜質(zhì)8
(氧化雜質(zhì))
2230722-74-2
M036008
米格列醇雜質(zhì)9
(脫水雜質(zhì))
N/A
M036009
米格列醇雜質(zhì)10
(工藝雜質(zhì))
1221793-46-9
M036010
米格列醇雜質(zhì)11
(工藝雜質(zhì))
122371-65-7
M036011
米格列醇雜質(zhì)12
(工藝雜質(zhì))
72983-76-7
M036012A
米格列醇雜質(zhì)13
(工藝雜質(zhì))
69567-10-8
M036013
米格列醇雜質(zhì)14
(脫水雜質(zhì))
1824645-71-7
M036014
米格列醇雜質(zhì)15
(工藝雜質(zhì))
139612-34-3
M036015
米格列醇雜質(zhì)16
(工藝雜質(zhì))
N/A
M036016
米格列醇雜質(zhì)17
(工藝雜質(zhì))
2230715-33-8
M036017
米格列醇雜質(zhì)18
(工藝雜質(zhì))
N/A
M036018
米格列醇雜質(zhì)19
(工藝雜質(zhì))
2230715-72-5
M036019
米格列醇雜質(zhì)20
(工藝雜質(zhì))
1262984-78-0
M036020
米格列醇雜質(zhì)21
(工藝雜質(zhì))
N/A
M036021
米格列醇雜質(zhì)22
(工藝雜質(zhì))
2108006-25-1
M036022
米格列醇雜質(zhì)23
(工藝雜質(zhì))
308273-87-2
M036023
米格列醇雜質(zhì)24
(工藝雜質(zhì))
N/A
M036024
米格列醇雜質(zhì)25
(開環(huán)雜質(zhì))
54662-27-0
M036025
米格列醇雜質(zhì)26
(工藝雜質(zhì))
142345-67-3
M036026