在我們的日常生活中，果糖無處不在，從水果到飲料，從糖果到烘焙食品。然而，你是否知道，生命早期攝入過多的果糖可能會(huì)對(duì)大腦發(fā)育產(chǎn)生嚴(yán)重影響？2025年6月11日，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）的Justin S.A. Perry 團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志發(fā)表了《Early life high fructose exposure disrupts microglia function and impedes neurodevelopment》，為我們敲響了警鐘：生命早期（孕期和新生兒期）暴露于高果糖環(huán)境，會(huì)直接損害大腦中關(guān)鍵的“園丁”細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，阻礙神經(jīng)正常發(fā)育，并顯著增加未來出現(xiàn)認(rèn)知缺陷和焦慮樣行為的風(fēng)險(xiǎn)！
現(xiàn)象：高果糖飲食與神經(jīng)發(fā)育問題的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)
過去的研究已經(jīng)觀察到，母親在孕期攝入大量果糖（如含糖飲料、果汁），或者在青少年期過度攝入果糖，與后代或自身出現(xiàn)情緒障礙（如焦慮）和神經(jīng)發(fā)育問題的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。但背后的具體機(jī)制一直是個(gè)謎。這項(xiàng)新研究則從細(xì)胞層面揭示了關(guān)鍵原因。
核心發(fā)現(xiàn)：高果糖“癱瘓”了大腦的“清潔工”和“園丁”
我們的大腦在發(fā)育早期，需要經(jīng)歷一個(gè)精細(xì)的“修剪”過程：清除多余的、無用的神經(jīng)元和神經(jīng)連接（突觸），就像園丁修剪枝葉，讓有用的部分茁壯成長(zhǎng)。承擔(dān)這項(xiàng)關(guān)鍵工作的，是大腦中常駐的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的常駐巨噬細(xì)胞，在哺乳動(dòng)物和人類中，它們執(zhí)行著突觸修剪和吞噬死亡神經(jīng)元的功能，從而清除多余的神經(jīng)元和錯(cuò)誤連接，這一過程被稱為吞噬作用。如果這一過程受阻，就會(huì)導(dǎo)致死亡的神經(jīng)元沒有得到有效清除，可能會(huì)對(duì)大腦神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生不利影響。
核心研究?jī)?nèi)容
- 高果糖讓小膠質(zhì)細(xì)胞“變懶變少”：
- 無論是通過母鼠高果糖飲食傳遞給幼崽，還是直接給新生小鼠注射果糖，都導(dǎo)致其大腦（特別是前額葉皮層）中的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著減少(圖1b,c)。
- 殘留的小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)也發(fā)生改變（胞體變小、變圓），呈現(xiàn)出一種不活躍、非吞噬的狀態(tài)——這正是它們“偷懶”的標(biāo)志(圖1d)。
- 后果很嚴(yán)重：大腦中未被清除的凋亡細(xì)胞碎片(TUNEL染色陽(yáng)性細(xì)胞增多，圖1e,f)和未被修剪的多余突觸(吞噬PSD95+物質(zhì)的微膠質(zhì)細(xì)胞減少，圖1g,h)顯著增多！這表明大腦的“清潔”和“修剪”工作嚴(yán)重滯后。
圖1. 生命早期高果糖暴露抑制體內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用
- 罪魁禍?zhǔn)祝汗沁\(yùn)輸通道GLUT5(SLC2A5)是關(guān)鍵！
- 小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦和整個(gè)免疫系統(tǒng)中唯一表達(dá)GLUT5(SLC2A5)這種高親和力果糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的細(xì)胞。
- 當(dāng)研究人員使用基因敲除技術(shù)，讓新生小鼠缺失GLUT5(SLC2A5)后，神奇的事情發(fā)生了：即使母鼠吃高果糖飲食，其幼崽大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量、形態(tài)(圖1b-d)和吞噬功能(圖1f,h)都完全恢復(fù)了正常！這直接證明高果糖是通過GLUT5(SLC2A5)進(jìn)入小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)部作祟的。
- 在體外實(shí)驗(yàn)中，缺失GLUT5(SLC2A5)的小膠質(zhì)細(xì)胞即使暴露在高果糖下，其吞噬突觸的能力也完全不受影響(見體外拯救實(shí)驗(yàn)圖2g,h)。
圖2.高果糖暴露直接抑制小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用
- 高果糖直接“改寫”小膠質(zhì)細(xì)胞代謝程序：
- 體外實(shí)驗(yàn)（小鼠和人類干細(xì)胞來源的小膠質(zhì)細(xì)胞）進(jìn)一步證實(shí)：暴露于生理相關(guān)濃度的高果糖下，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸和凋亡神經(jīng)元的吞噬能力急劇下降(小鼠：圖2c,d；人：圖2e,f)。
- 利用先進(jìn)的核磁共振（NMR）和質(zhì)譜（LC-MS）代謝追蹤技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)：高果糖通過GLUT5(SLC2A5)被小膠質(zhì)細(xì)胞大量攝取和代謝（果糖分解），尤其是生成了大量的果糖-6-磷酸（F6P）(關(guān)鍵代謝物變化證據(jù)見圖3f)。
- 這種代謝重編程將小膠質(zhì)細(xì)胞推向一種氧化應(yīng)激狀態(tài)（類似衰老的、功能低下的狀態(tài)），直接抑制了其吞噬功能。而敲除GLUT5(SLC2A5)則完全逆轉(zhuǎn)了這種有害的代謝變化(圖3f,g)。
圖3.高果糖直接改變小膠質(zhì)細(xì)胞代謝
- 行為后果：認(rèn)知受損與焦慮行為風(fēng)險(xiǎn)增加
- 最令人擔(dān)憂的是，這種早期高果糖暴露對(duì)大腦細(xì)胞功能的損害，直接轉(zhuǎn)化為了可觀察到的行為問題：
認(rèn)知缺陷：暴露于高果糖的小鼠在“新物體識(shí)別”測(cè)試中表現(xiàn)不佳，表明其認(rèn)知和識(shí)別記憶受損(行為學(xué)證據(jù)見圖4b)。
焦慮樣行為：在“恐懼消退”測(cè)試（常用于模擬焦慮障礙，如PTSD）中，高果糖暴露的小鼠表現(xiàn)出顯著的恐懼消退障礙——它們更難從習(xí)得的恐懼中恢復(fù)過來，這正是焦慮行為的核心特征之一(關(guān)鍵行為學(xué)證據(jù)圖4f顯示高果糖組恐懼消退顯著延遲)。
- 再次驗(yàn)證！GLUT5(SLC2A5)基因敲除再次成為“救星”：缺失GLUT5(SLC2A5)的小鼠，即使暴露于高果糖，其認(rèn)知(圖4b)和恐懼消退能力(圖4f)也完全正常！這強(qiáng)有力地證明了GLUT5(SLC2A5)介導(dǎo)的果糖效應(yīng)是行為問題的根源。
圖4. 生命早期高果糖暴露損害幼年期行為適應(yīng)能力
意義與警示
- 首次揭示機(jī)制：為流行病學(xué)觀察到的“早期高果糖→神經(jīng)發(fā)育/情緒問題”關(guān)聯(lián)提供了堅(jiān)實(shí)的細(xì)胞和分子機(jī)制解釋：GLUT5(SLC2A5)依賴的高果糖攝取→小膠質(zhì)細(xì)胞代謝重編程（F6P積累、氧化狀態(tài)）→吞噬功能（突觸修剪、凋亡細(xì)胞清除）受損→神經(jīng)發(fā)育異常→認(rèn)知和行為缺陷（尤其是焦慮風(fēng)險(xiǎn)增加）。
- 鎖定關(guān)鍵細(xì)胞和靶點(diǎn)：明確了小膠質(zhì)細(xì)胞及其特有的GLUT5(SLC2A5)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是果糖神經(jīng)毒性的核心作用點(diǎn)。
- 警示生命早期營(yíng)養(yǎng)：強(qiáng)烈提示孕期、哺乳期母親以及嬰幼兒/兒童的飲食中，嚴(yán)格控制添加糖（尤其是高果糖玉米糖漿HFCS）和含糖飲料/果汁的攝入至關(guān)重要！研究使用的15%熱量來自果糖的飲食，旨在模擬美國(guó)平均攝入水平，提醒我們?nèi)粘?ldquo;甜蜜”可能暗藏風(fēng)險(xiǎn)。
- 潛在干預(yù)方向：GLUT5(SLC2A5)或下游代謝酶（如HK2）可能成為未來干預(yù)的靶點(diǎn)。
AntibodySystem提供GLUT5(SLC2A5)的高質(zhì)量重組蛋白、抗體產(chǎn)品，為SLC2A5靶點(diǎn)的相關(guān)疾病的基礎(chǔ)研究提供有力支持，助力科研人員深入探索高糖攝入引起的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力降低等相關(guān)疾病及其潛在治療方法的研究。