謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）是合并一種或多種心血管代謝危險(xiǎn)因素且無過量酒精攝入的脂肪性肝病，它涵蓋了從單純的肝臟脂肪堆積到非酒精性脂肪性肝炎等一系列病癥。在我國，MASLD 的患病人數(shù)持續(xù)上升，也顯著增加了心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。目前MASLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，并且依舊缺乏針對性治療藥物。
近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)段亞君教授、中國海洋大學(xué)李曉楊教授聯(lián)合在Advanced Science 上發(fā)表文章，深入探究了MASLD的發(fā)病機(jī)制，解析了HDAC11在MASLD中的重要作用，并研發(fā)出具有潛在應(yīng)用價(jià)值的抑制劑，為MASLD的治療提供了新的研究方向與思路。
研究團(tuán)隊(duì)通過60%高脂飲食構(gòu)建MASLD動(dòng)物模型和游離脂肪酸（FFA）構(gòu)建MASLD細(xì)胞模型。發(fā)現(xiàn)HDAC11在MASLD的體內(nèi)外模型中均顯著高表達(dá)。敲低HDAC11后，F(xiàn)FA誘導(dǎo)的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累明顯減少。同時(shí)對敲低HDAC11的肝細(xì)胞進(jìn)行了RNA-seq分析，結(jié)果顯示，有關(guān)肝臟脂質(zhì)從頭合成（SREBPF1、FASN、SCD）和脂肪酸氧化（PPARA、CPT1A、PPARGC1A）的基因發(fā)生了顯著變化，脂質(zhì)從頭合成相關(guān)基因下調(diào)，脂肪酸氧化相關(guān)基因上調(diào)。這表明HDAC11在肝臟脂質(zhì)合成代謝中發(fā)揮重要作用（圖1）。
圖1. HDAC11在肝臟脂質(zhì)合成代謝中發(fā)揮重要作用
鑒于HDAC11與MASLD之間存在緊密聯(lián)系，研究團(tuán)隊(duì)對前期發(fā)現(xiàn)的化合物A系列進(jìn)行了優(yōu)化改進(jìn)。借助HDAC11特異性底物，運(yùn)用熒光檢測技術(shù)評(píng)估潛在抑制劑的活性。經(jīng)過多輪篩選、測試與分析，研究團(tuán)隊(duì)最終成功設(shè)計(jì)并合成出一種性能優(yōu)異的HDAC11抑制劑——B6。B6展現(xiàn)出高效且高選擇性的抑制特性，其對HDAC11的半抑制濃度（IC50）達(dá)到51.1 nM，遠(yuǎn)超同類抑制劑的表現(xiàn)。更為重要的是，B6在藥代動(dòng)力學(xué)方面表現(xiàn)出色，具有較高的口服生物利用度，能夠在體內(nèi)有效吸收并發(fā)揮作用；同時(shí)，它在肝臟中呈現(xiàn)廣泛分布的特點(diǎn)，能夠精準(zhǔn)作用于疾病發(fā)生的關(guān)鍵部位，充分展現(xiàn)出B6在治療MASLD方面的巨大潛力（圖2）。
圖2. B6是一種高效且高選擇性的HDAC11抑制劑
為了探索B6對MASLD的作用，該團(tuán)隊(duì)建立了MASLD小鼠模型，并給予不同劑量的B6進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，B6不僅顯著減輕了小鼠的體重、肝臟重量和體脂率，改善了肝臟的病理變化，降低了肝臟和血清中的脂質(zhì)水平，還緩解了肝臟損傷，提升了葡萄糖耐量和胰島素敏感性。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，B6通過抑制HDAC11，增加了LKB1的轉(zhuǎn)錄水平，增強(qiáng)了肝臟中 AMPKα1在Thr172位點(diǎn)的磷酸化，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂質(zhì)從頭合成和脂肪酸氧化過程（圖3）。此外，在安全性評(píng)估實(shí)驗(yàn)中，B6在高劑量（50 mg/kg）下連續(xù)給藥30天，未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性和不良反應(yīng)，顯示出良好的安全性。
圖3. B6通過調(diào)節(jié)HDAC11/LKB1/AMPKα1通路改善MASLD
綜上所述，本研究系統(tǒng)地揭示了HDAC11在MASLD發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用機(jī)制，成功研發(fā)出高選擇性抑制劑B6。這不僅為理解MASLD的發(fā)病機(jī)制提供了全新視角，更為該疾病的治療指明了方向（圖4）。
圖4. 研究匯總圖
該成果于近日發(fā)表于綜合性期刊Advanced Science 上。合肥工業(yè)大學(xué)張豐博士、中國海洋大學(xué)岳凱瑞博士為共同第一作者，段亞君教授和李曉楊教授為共同通訊作者。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院為本論文的第一完成單位，中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院為本文的共同完成單位，該研究得到了國家自然科學(xué)基金的支持。
Targeting Histone Deacetylase 11 with a Highly Selective Inhibitor for the Treatment of MASLD
Feng Zhang, Kairui Yue, Simin Sun, Shengyuan Lu, Geng Jia, Yang Zha, Shuang Zhang, C. James Chou, Chenzhong Liao, Xiaoyang Li, Yajun Duan
Adv. Sci., 2025, DOI: 10.1002/advs.202412903
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