TIC10抑制Akt和ERK活性，通過FoxO3a誘導(dǎo)TRAIL，具有優(yōu)越的耐藥性，可以穿透血腦屏障，具有超強(qiáng)的穩(wěn)定性，和改善的藥代動(dòng)力學(xué)。Phase 1/2。TIC10導(dǎo)致TRAIL mRNA增加，這種作用存在劑量依賴性，誘導(dǎo)TRAIL蛋白按p53非依賴性的方式定位在一些腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞表面。TIC10在體外對(duì)多種惡性腫瘤具有廣譜活性，并誘導(dǎo)sub-G1 DNA含量增加，說明TRAIL敏感的HCT116 p53^?/?細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞死亡，但是按同等劑量處理正常的成纖維細(xì)胞，不改變細(xì)胞周期譜。TIC10降低了腫瘤細(xì)胞系的克隆存活。TIC10增加腫瘤細(xì)胞中sub-G1 DNA的百分比，這種作用存在p53非依賴性 和Bax依賴性。TIC10誘導(dǎo)TRAIL上調(diào)，這種作用是Foxo3a依賴性的，也上調(diào)TRAIL死亡受體DR5，這可能使一些抗TRAIL的腫瘤細(xì)胞致敏。TIC10使激酶Akt和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的激酶（ERK）失活，導(dǎo)致Foxo3a易位到細(xì)胞核中，結(jié)合到TRAIL啟動(dòng)子上， 上調(diào)基因轉(zhuǎn)錄。TIC10是一種有效的抗腫瘤治療劑，作用于腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境，提高內(nèi)源性腫瘤抑制劑TRAIL的濃度。TIC10和TRAIL處理HCT116 p53^?/?移植瘤，導(dǎo)致腫瘤衰退。TIC10也誘導(dǎo)MDA-MB-231人類三陰性乳腺癌移植瘤衰退，而TRAIL處理，使腫瘤增長。TIC10處理DLD-1結(jié)腸癌移植瘤，處理一周后誘導(dǎo)腫瘤生長停滯，而TRAIL單劑量處理腫瘤后，導(dǎo)致腫瘤增長。TIC10單劑量處理SW480移植瘤，誘導(dǎo)腫瘤持續(xù)衰退，腹腔處理或口服處理具有同等效果，說明TIC10具有良好的口服生物利用度。TIC10通過TRAIL介導(dǎo)的直接和旁觀者效應(yīng)，造成腫瘤特異性細(xì)胞死亡。TIC10作用于人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，是一種有效的抗腫瘤劑。TIC10 Analogue是一種TIC10的類似物，其抑制Akt和ERK活性，通過FoxO3a誘導(dǎo)TRAIL，具有優(yōu)越的耐藥性，可以穿透血腦屏障，具有超強(qiáng)的穩(wěn)定性，和改善的藥代動(dòng)力學(xué)。Phase 1/2。

Target	Value
Akt
ERK

TIC10導(dǎo)致TRAIL mRNA增加，這種作用存在劑量依賴性，誘導(dǎo)TRAIL蛋白按p53非依賴性的方式定位在一些腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞表面。TIC10在體外對(duì)多種惡性腫瘤具有廣譜活性，并誘導(dǎo)sub-G1 DNA含量增加，說明TRAIL敏感的HCT116 p53

TIC10和TRAIL處理HCT116 p53