| 性狀一 |
絨促性素為白色或類白色的粉末。在水中溶解，在乙醇、丙酮或乙醚中不溶。它是自健康孕婦早期妊娠尿中或胎盤絨毛膜中提取而得到的一種水溶性糖蛋白凍干制品，糖含量約占31%，每分子HCG約含20個(gè)分子唾液酸。
絨促性素是由胎盤滋養(yǎng)層合體細(xì)胞分泌的。其作用與黃體生成激素(LH)相似，可刺激和維持黃體功能，促進(jìn)其分泌雌激素和孕酮，以維持子宮內(nèi)膜增生和形成蛻膜變化，有利于受精卵生長。還能促進(jìn)男性胎兒睪丸或其前身組織分泌少量睪酮，有利于男性胎兒副性器官發(fā)育?？诜r(shí)被胃腸道破壞，故僅供注射用。注射用絨促性素為絨促性素加適當(dāng)賦形劑經(jīng)冷凍干燥的無菌制品，為白色的凍干塊狀物或粉末。 |
| 性狀二 |
| 本品為白色或類白色粉末，易溶于水，不溶于乙醇、乙醚等有機(jī)溶劑。干品穩(wěn)定，稀溶液不穩(wěn)定。pI為3.2-3.3。HCG中，糖占30%；唾液酸可達(dá)9%-10%，對(duì)HCG的活性影響顯著。 |
| 所屬類別一 |
| 生物化學(xué)品: 多肽及蛋白質(zhì)類: 蛋白質(zhì)類 |
| 所屬類別二 |
| 生物化學(xué)品: 糖類: 聚糖 |
| 用途與作用一 |
促性腺激素藥。常用于性功能低下、習(xí)慣性流產(chǎn)、嚴(yán)重子宮出血、閉經(jīng)、不孕癥、隱睪癥(但對(duì)解剖學(xué)病變引起的隱睪無效)。臨用前，加滅菌注射用水適量使溶解。肌內(nèi)注射，一次500-5000單位。
注意事項(xiàng)：高血壓患者慎用。不宜長期使用。 |
| 用途與作用二 |
用于男性垂體機(jī)能不足所致的性機(jī)能過低癥和隱睪癥，用于由黃體功能不全引起的功能性子宮出血病和習(xí)慣性流產(chǎn)。與自馬血清、絕經(jīng)期婦女尿中提取的促性腺激素合用，可誘發(fā)排卵，治療不育癥。亦可治療皮膚瘙癢癥、神經(jīng)性皮炎。
不良反應(yīng)和禁忌：較多見為誘發(fā)卵巢囊腫或輕到中等度的卵巢腫大，腹部或盆腔劇烈疼痛、消化不良、浮腫、尿量減少、惡心、嘔吐等。偶可發(fā)生男性早熟。較少見乳房腫大、頭痛、易激動(dòng)、精神抑郁、易疲勞等。有哮喘、癲癇、心臟病、腎功能損害者慎用。有垂體增生或腫瘤、性早熟、血栓性靜脈炎等者禁用。 |
| 合成工藝與制法一 |
方法一、苯甲酸吸附工藝
吸附、洗脫、干燥 按V孕尿：V苯甲酸乙醇飽和溶液：V乙醇=1:0.075:5的配料比投料。孕尿用鹽酸調(diào)pH 4-5，加苯甲酸乙醇溶液攪拌1h，靜置2-3h，過濾，去上清液，得吸附物。95%乙醇攪拌洗脫至苯甲酸溶解有絮狀沉淀生成。靜置過夜離心，沉淀物用95%乙醇和丙酮洗滌，干燥得粗品。
孕婦尿[苯甲酸乙醇飽和溶液]→[pH 4-5]吸附物[95%乙醇]→粗制品
提取、沉淀 粗品懸浮于10倍量pH 4.8的1/15乙酸鈉緩沖液，15℃以下提取2h，離心，沉淀物再提取1.5h，離心，合并提取液。攪拌下加入量為提取液9/11的冷丙酮，0.5h后，離心去沉淀，清液攪拌下加入量為清液3倍的冷丙酮，沉淀完全，虹吸去上清液，離心，沉淀用丙酮洗滌、干燥得沉淀物(可作獸用品)。
精制品[NaAc緩沖液]→[pH4.8,15℃以下]提取液[冷丙酮]→沉淀物
提取、醇沉淀 取沉淀物加50倍量pH 4.8的乙酸鈉(1/15mol/L)緩沖液，低溫?cái)嚢杼崛?h，離心，濾餅加30倍量緩沖液再提取，合并濾液。加4倍量95%乙醇使沉淀，放置過夜，虹吸去上清液，離心，沉淀用丙酮脫水、干燥得沉淀物。
沉淀物[乙酸鈉緩沖液]→[pH4.8]濾液[95%乙醇]→沉淀物
利凡諾處理、分級(jí)沉淀 取沉淀物加5倍量蒸餾水，堿調(diào)pH 6.8，攪拌緩加35倍量1%利凡諾液，靜置，離心去沉淀。處理液用冰醋酸調(diào)pH 4.5，攪拌加入3倍量冷丙酮，放置2h離心，沉淀用丙酮脫水、干燥，即得利凡諾處理物。再將處理物溶于200倍量100g/L乙酸胺，調(diào)pH 6.5-7.0，攪拌緩加2.5倍的95%乙醇和0.25倍的冰醋酸混合液，冰箱中放置過夜，離心，沉淀用丙酮脫水，干燥，得沉淀物。
沉淀物[利凡諾溶液]→[pH6.8]處理液[冷丙酮，冰醋酸]→[pH4.8]處理物[乙酸胺，乙醇-冰醋酸]→[pH6.5-7]沉淀物
去熱原、干燥 取沉淀物溶于25倍量水中，0.5mol/L鹽酸調(diào)pH3.8，攪拌加等量乙醚洗滌，離心分層去乙醚。同法再用少許乙醚處理。水層稀釋至投料量100倍，堿調(diào)pH至中性，加入等量95%乙醇，靜止沉淀，離心。將上清液于冰浴，按清液每升加乙酸胺80g，攪拌溶解，加投料量8倍量0.2mol/L磷酸鈉溶液，攪拌加8倍量0.3mol/L乙酸鈣溶液，堿調(diào)pH 8.4，攪拌2h至沉淀析出。離心或過濾，濾液用鹽酸調(diào)pH 6，加4倍量95%乙醇析出沉淀，冰箱過夜，去上清液得沉淀，離心。依次用95%乙醇、丙酮洗滌，放五氧化二磷干燥器干燥得成品。
沉淀物[水，乙醚]→[pH3.8]水溶液[乙醇，氫氧化鈉]→[pH7]上清液[乙酸胺，磷酸鈉，乙酸鈣]→[pH8.4,2h]去熱原液[95%乙醇]→[pH6]沉淀物[干燥]→[五氧化二磷]絨毛膜性激素[制劑凍干]→注射用絨毛膜促性激素
方法二、弱酸性硅酸鋁吸附工藝
堿化、酸化 新鮮孕婦尿邊加邊攪拌滴加4mol/L NaOH，調(diào)pH 8-9，繼續(xù)攪拌30min，靜置1h，過濾，收集濾液，再在緩緩攪拌下，緩滴加6mol/L HCl，調(diào)pH 3-4，攪拌2h，靜置2h，用厚濾紙過濾得酸化濾液。
新鮮孕婦尿[4mol/L NaOH, pH8-9]→[6mol/L HCl, pH3-4]酸化濾液
吸附 按每100kg尿液加入弱酸性硅酸鋁濕顆粒(取50-80目弱酸性硅酸鋁，加蒸餾水輕攪拌，靜置30min，倒去懸浮在水中的細(xì)小顆粒，反復(fù)處理2次，過濾即得)2kg，慢攪拌吸附4h，靜置1h，吸棄上清液，過濾，收集吸附后弱酸性硅酸鋁，再加蒸餾水?dāng)嚢瑁b柱(10cm×100cm)，用蒸餾水洗滌(流速為5L/h)至洗滌液為中性，再用76%乙醇洗至五色。酸化濾液[弱酸性硅酸鋁]→吸附物
洗脫、過濾 吸附物用10%醋酸胺-40%乙醇液洗脫(流速為1 L/h)，每100ml分步收集洗脫液，用妊娠診斷試劑半定量快速測定洗脫液HCG活性，合并含HCG活性洗脫液。用超濾膜(截流相對(duì)分子量為30萬)超濾至原體積的1/3時(shí)，再補(bǔ)加蒸餾水至原體積，繼續(xù)超濾，如此反復(fù)3次，最終至原體積的1/3即得濃縮液。
吸附物[10%乙酸胺-40%乙醇]→洗脫液[超濾]→濃縮液
除熱原、干燥 濃縮液加入0.1 mol/L雙氧水液，其最終濃度為0.001mol/L，放置3h，得除熱原液，再用-20℃、2倍體積的無水乙醇沉淀，5000r/min離心，收集沉淀。將其用丙酮反復(fù)洗滌真空干燥，即得HCG精品。
濃縮液[雙氧水，乙醇]→[-20℃]沉淀[洗滌，干燥]→HCG精品。 |
| 合成工藝與制法二 |
粗品制備 取孕婦尿，加苯甲酸乙醇飽和液，調(diào)節(jié)pH 4，進(jìn)行吸附，再加95%的乙醇沉淀，洗脫，干燥得粗品。
孕婦尿[苯甲酸乙醇飽和液]→[pH4]吸附物[95%乙醇]粗制品
提純、沉淀、精制、干燥 將上述粗品加醋酸鈉緩沖液，15℃以下提取，丙酮沉淀，過濾，沉淀再加醋酸鈉緩沖液提取，改用95%乙醇沉淀，過濾，沉淀物加利凡諾溶液進(jìn)行處理，得處理液，把處理液加冷丙酮、冰醋酸后，得沉淀處理物。加醋酸胺、乙醇-冰醋酸混合液，分級(jí)沉淀，得沉淀物。加乙醚、水進(jìn)行洗滌，水溶液層加乙醇，氫氧化鈉，過濾，棄沉淀，上清液中加醋酸胺，磷酸鈉，醋酸鈣去熱原，得去熱原液，95%乙醇沉淀，五氧化二磷干燥得絨促性素精品。
粗制品[NaAc]→[15℃以下]提取液[冷丙酮]→沉淀物[NaAc]→提取液[95%乙醇]→沉淀物[利凡諾溶液]→處理液[冷丙酮，冰HAc]→處理物[NH4Ac,乙醇-冰 HAc]→沉淀物[水，乙醚]→水溶液[乙醇，NaOH]→上清液[NH4Ac, Na3PO4, Ca(Ac)2]→去熱原液[95%乙醇]→沉淀物[P2O5]→促絨性素
注射用絨促性素的制備 將促絨性素成品按要求凍干得注射用絨促性素。
絨促性素[凍干]→注射用絨促性素。 |
| 參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一 |
| 原料藥 | 中國藥典2000年版534頁 | | 指標(biāo)名稱 | 指標(biāo) | 指標(biāo)名稱 | 指標(biāo) | | 效價(jià) | >2500單位 | mg | 熱原 | 符合規(guī)定 | | 生物學(xué)活性 | 12000-16000U | mg | 異常毒性 | 符合規(guī)定 | | 干燥失重 | ≤3.0% | 雌激素類物質(zhì) | 符合規(guī)定 | | 注射劑 | 中國藥典2000年版534頁 | | 指標(biāo)名稱 | 指標(biāo) | 指標(biāo)名稱 | 指標(biāo) | | 效價(jià) | 為標(biāo)示量的80%-125% | 異常毒性 | 符合規(guī)定 | | 干燥失重 | ≤5.0% | 熱原 | 符合規(guī)定 | | 無菌 | 符合規(guī)定 |
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| 參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)二 |
| 原料藥 | 中國藥典2000年版534頁 | | 指標(biāo)名稱 | 指標(biāo) | 指標(biāo)名稱 | 指標(biāo) | | 效價(jià)/(單位/mg)/≥2500/干燥失重/% | ≤3.0 | | 雌激素物質(zhì) | 陰性 | 異常毒性、熱原 | 符合規(guī)定 | | 注射用絨促性素 | 中國藥典2000年版534頁 | | 指標(biāo)名稱 | 指標(biāo) | 指標(biāo)名稱 | 指標(biāo) | | 效價(jià)/% | 為標(biāo)示量的80-125/無菌、異常毒性、熱原/均符合規(guī)定 | | 干燥失重/% | ≤5.0/其他/符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定 |
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