簡(jiǎn)述

納斯特試劑（Nysted試劑）是一種金屬亞甲基化試劑，化學(xué)名稱環(huán)-二溴二-μ-亞甲基[μ-(四氫呋喃)]三鋅。1975年，它由 Leonard N. Nysted 在芝加哥發(fā)現(xiàn)，商售產(chǎn)品一般為該物質(zhì)的四氫呋喃懸浮液，主要用于藥物恩替卡韋的合成。

制備方法

方法一

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將鋅粉加入甲醇溶劑中，攪拌條件下滴加氯化氫的醇溶液，在回流溫度下反應(yīng)將鋅粉活化，冷卻至室溫后將清液與固體分離，將固體加熱后經(jīng)水泵減壓蒸干，制得已活化的鋅粉；將上述已活化的鋅粉和銅催化劑加入到有機(jī)溶劑中，緩慢滴加二溴甲烷，在回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，冷卻至室溫后再二次滴加二溴甲烷，在室溫下攪拌，直到鋅粉全部反應(yīng)，得到乳白色的懸濁液即為納斯特試劑。該制備方法的優(yōu)點(diǎn)是：采用活化的鋅粉在催化劑存在下合成納斯特試劑，方法簡(jiǎn)單實(shí)用，易于操作，原料成本低，經(jīng)濟(jì)效益好，對(duì)環(huán)境污染小，通過(guò)使用催化劑使得產(chǎn)率提高，最終產(chǎn)率達(dá)90%以上，適合于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)[1]。

方法二

將鋅屑加入到有機(jī)溶劑中，攪拌，然后加入催化劑和二溴甲烷反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后得到納斯特試劑。該方法以鋅屑代替鋅粉，省略了鋅粉制備技鋅粉活化步驟，減少了三廢排放，降低了生產(chǎn)成本，并且提高了生產(chǎn)的安全性，更適合工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。所述方法催化劑制備簡(jiǎn)單，成本低，反應(yīng)活性超高，反應(yīng)溫度低，幾乎不需要加熱，安全性高，可控制[2]。

應(yīng)用

恩替卡韋 (entecavir，ETV)是環(huán)戊基鳥(niǎo)苷類似物，是一種抗HBV有效的藥物，具有較強(qiáng)的 抑制HBV復(fù)制的作用，其安全性和LVD相似，耐藥性很低[3]。通過(guò)對(duì)恩替卡韋的合成研究，確定了恩替卡韋的合成路線，并可以用于工業(yè)化生產(chǎn)。以恩替卡韋的合成中間體N5為起始原料，先通過(guò)使用了戴斯-馬丁試劑做氧化劑，得到中間體N6，再用納斯特試劑和四氯化鈦體系作為亞甲基得到中間體N7，中間體N7水解，脫保護(hù)得到恩替卡韋粗品，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶即可生成恩替卡韋成品，總收率55.06%，產(chǎn)品質(zhì)量符合2020版藥典要求。該工藝條件與其他路線比較，具有起始原料易得，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率高，操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)[4]。

參考文獻(xiàn)

[1]張耀輝,徐鳳武,徐鳳波,等.一種納斯特試劑的制備方法.2012.DOI:CN102603777 A.

[2]蔣峰,向開(kāi)林.一種納斯特試劑的制備方法:CN202110191236.8[P].

[3]劉林華,陳新月.抗乙型肝炎病毒新藥——恩替卡韋[J].國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志, 2006, 33(1):4.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4149.2006.01.017.

[4]陳寧.恩替卡韋的合成[J].廣州化工, 2023, 51(12):86-89.