背景技術(shù)

B-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽是一種重要的氨基酸衍生物,其在醫(yī)藥及農(nóng)藥中間體的制備方面都有重要的應(yīng)用。傳統(tǒng)的制備方法有：一、氨基酸與叔丁醇反應(yīng)，采用DCC作為縮合劑或者氯化亞砜參加反應(yīng)；二、氨基酸與叔丁酯進行酯交換反應(yīng)；三、氨基酸與異丁烯反應(yīng)。這些方法制備該產(chǎn)物都存在雜質(zhì)多、收率低、無法進行工業(yè)化生產(chǎn)的問題,這些也限制了該產(chǎn)品的進一步應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種制備Β-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽的新方法，很好解決了這個問題。

制備方法

反應(yīng)釜中,加入200g氰乙酸叔丁酯,加入600g甲醇溶液,氫氧化鉀10g,加入10g雷尼鎳,密封反應(yīng)釜,氮氣置換三次,氫氣置換三次。充入氫氣壓力為2Mpa,升溫至30℃,攪拌反應(yīng)2h,中途不斷補充氫氣。反應(yīng)結(jié)束后,過濾除去催化劑,濾液濃縮,加入200g乙酸乙酯，冷卻下,加入乙酸乙酯-氯化氫,至pH為3,濃縮體系,析出固體烘干。得到產(chǎn)品Β-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽128g[1]。

有機反應(yīng)

將4-溴-1,8-萘二甲酸酐、第一步去鹽酸后的B-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽、4-二甲氨基吡啶加入到乙醇中;在80~90℃加熱回流攪拌9-10h,冷卻至室溫;經(jīng)布氏漏斗減壓抽濾收集固體產(chǎn)物,用DCM溶解固體產(chǎn)物，然后用DCM和飽和食鹽水萃取溶液;合并有機相,用無水硫酸鎂干燥2-4h,減壓抽濾除去硫酸鎂,減壓旋蒸得到化合物3[2]。

將化合物6-氧代-6-((1-苯乙基哌啶-4-基(苯基)氨基)己酸(100mg,0.244mol)溶于DCM(1mL)中,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC)(70.39mg,0.367mmol),1-羥基苯并三唑(HOBT)(49.61mg,0.367mmol),N,N-二異丙基乙胺(63.59uL,0.367mmol),攪拌30min后,加入B-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(66.70mg,0.292mmol),反應(yīng)完全后,加入水,乙酸乙酯萃取(3次),合并有機相,用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥。硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1:1),得到白色固體69mg,產(chǎn)率為59%[3]。

參考文獻

[1]張偉. 一種β-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽的制備方法:CN201510876840.9[P]. 2016-03-02.

[2]安徽工業(yè)大學(xué). 一種基于萘酰亞胺用于神經(jīng)毒劑模擬物檢測的熒光探針:CN202310707073.3[P]. 2023-09-12.

[3]中國藥科大學(xué). 一種芬太尼類蛋白偶聯(lián)物及其應(yīng)用:CN202210146811.7[P]. 2022-05-17.