簡述
5-異硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基是一種分子式為C8H2F3N3S，分子量為229.18的化合物，常溫常壓下表現(xiàn)為白色粉末?，最典型的應(yīng)用是作為中間體合成Erleada（阿帕魯胺）。
合成工藝
傳統(tǒng)的合成5-異硫氰?；?3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的工藝主要有兩種：一是以3-三氟甲基吡啶為原料，經(jīng)氮氧化反應(yīng)、氰化反應(yīng)、硝化反應(yīng)、還原反應(yīng)、異硫氰基化反應(yīng)五步合成。該方法存在的問題是反應(yīng)過程中用到三甲基氰硅烷和硫光氣，這兩個化合物不僅價格貴，而且還是劇毒品，存在安全隱患，硝基還原用鐵粉還原，會產(chǎn)生大量鐵泥，而且收率不高。二是以2-氯-3-三氟甲基吡啶為原料，水解反應(yīng)、硝化反應(yīng)、氯化反應(yīng)、還原反應(yīng)、氨基保護反應(yīng)、氰化反應(yīng)、去保護反應(yīng)、異硫氰基化反應(yīng)八步合成。該路線存在的問題是反應(yīng)步驟長，總收率低，三廢多。其中還用到劇毒品氰化鉀、氰化亞銅和硫光氣，安全風(fēng)險較高等缺點[1]。
為了解決上述合成方法存在的諸多問題，研究人員優(yōu)化傳統(tǒng)工藝，提出兩條新的合成路徑：
方法一
以，經(jīng)氰化反應(yīng)，還原反應(yīng)，異硫氰酯化反應(yīng)三步高產(chǎn)率合成5-異硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基。該制備方法具有高收率，低成本，環(huán)保，易操作，適宜工業(yè)化等優(yōu)點[1]。
方法二
以2-羥基-3-三氟甲基吡啶(1)在三氟甲磺酸鋅催化下，經(jīng)98%硝酸硝化得到2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(2)；(2)在1,2-二氯乙烷溶劑中經(jīng)三溴氧磷溴化得到2-溴-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(3)；(3)在醋酸鈀催化下與亞鐵氰化鉀發(fā)生氰化反應(yīng)生成2-氰基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(4)；(4)經(jīng)鐵粉-氯化銨體系還原得到2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(5)；(5)與二硫化碳反應(yīng)后再在脫硫劑三聚氯氰作用下脫硫得到目標產(chǎn)物5-異硫氰?；?3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基。6步反應(yīng)總收率65.6%，產(chǎn)品液相色譜含量99.1%。該工藝綠色環(huán)保，具有工業(yè)放大的前景[2]。
應(yīng)用
美國FDA于2018年2月15日批準了詹森制藥公司資助研發(fā)的Erleada(apalutamide)用于治療去勢耐受性、非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。這是FDA批準的首個治療去勢耐受性、非轉(zhuǎn)移性前列腺癌的藥物。5-異硫氰?；?3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基作為apalutamide的關(guān)鍵中間體[1]。
關(guān)于阿帕魯胺的制備方法，具體步驟如下：采用2-氟-4-溴-N-甲基苯甲胺酰胺，1-氨基環(huán)丁基羧酸鹽酸鹽等為起始原料，經(jīng)取代反應(yīng)制備得到1-((3-氟-4-(甲基氨甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-羧酸的合成收率超過70%，純度為97.2%以上；而后經(jīng)酯化得到1-((3-氟-4-(甲基氨甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷-1-羧酸酯的合成收率超過83%，純度為97.8%以上；最后與5-異硫氰?；?3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基完成關(guān)環(huán)反應(yīng)即可得到阿帕魯胺，收率超過68%，純度為98.1%以上[3]。
參考文獻
[1]王坤鵬,韓月林.一種5-異硫氰?；?3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基的制備方法:CN201910487156.X[P].CN110229100A.
[2]杜友興,何立.2-氰基-3-三氟甲基-5-異硫氰基吡啶的綠色合成[J].化工與醫(yī)藥工程, 2020, 41(3):7.
[3]唐家鄧,王小梅,茆勇軍.一種阿帕魯胺的合成方法及中間體:CN201711474542.2[P].CN109988077A.