概述
(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-醇是一種具有特定立體構(gòu)型的手性的化學(xué)物質(zhì)，分子式是C8H15NO3，分子量為173.2096，一般表現(xiàn)為白色至類(lèi)白色結(jié)晶粉末。實(shí)驗(yàn)測(cè)定該化合物的部分物化數(shù)據(jù)如下：密度約為1.1-1.3 g/cm3，熔沸點(diǎn)分別為85-88 ℃，248.0-328.0 ℃（at 760 mmHg）。
應(yīng)用
從結(jié)構(gòu)的角度分析，(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-醇含有氨基、甲基、環(huán)戊烯基、醇羥基等多種官能團(tuán)，因此具有多重反應(yīng)可能性，不僅可以進(jìn)行簡(jiǎn)單的取代、氧化等反應(yīng)類(lèi)型，其氨基還可以在疊氮化鈉的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的疊氮衍生物，與芐溴反應(yīng)還可以生成相應(yīng)的芐胺衍生物。故其可以作為原料合成多種復(fù)雜手性化合物。
除了基本有機(jī)合成，(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-醇最重要的一個(gè)應(yīng)用是作為中間體制備抗血小板新藥替格瑞洛。該藥物是2010年批準(zhǔn)上市的抗血小板新藥，屬于新型環(huán)戊基三唑嘧啶類(lèi)(CPTP)口服P2Y12受體拮抗劑。替格瑞洛口服后迅速吸收，中位達(dá)峰時(shí)間約1.5h。與已有P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛具有顯著優(yōu)勢(shì)：無(wú)需代謝激活故起效迅速；與P2Y12受體呈可逆性結(jié)合，故停藥后血小板功能恢復(fù)較快。此外，替格瑞洛可以通過(guò)抑制非血小板細(xì)胞表面的P2Y12受體從而產(chǎn)生其他藥理學(xué)作用。機(jī)理方面，替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，可迅速產(chǎn)生血藥濃度依賴(lài)的血小板抑制作用，且對(duì)氯吡格雷抵抗的患者同樣有效。更重要的是，替格瑞洛的抗血小板作用不受具有多態(tài)性的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(ABCB1)和代謝酶(CYP2C19)基因型的影響[1]。
制備方法
文獻(xiàn)報(bào)道的(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-醇的制備方法主要步驟如下：以順式硅醚保護(hù)下的羥基環(huán)戊烯羧酸(I)為起始原料，通過(guò)重排反應(yīng)將羧酸變?yōu)锽oc保護(hù)下的氨基(II)，利用高錳酸鉀對(duì)烯烴加成形成片吶醇中間體(III)，而后在酸性條件下一鍋法脫去羥基和氨基的保護(hù)基團(tuán)。最后片吶醇的兩個(gè)羥基與丙酮形成縮酮形式成為最終產(chǎn)品(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-醇。該制備方法基于傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝進(jìn)行創(chuàng)新，多次采用一鍋法進(jìn)行不同位點(diǎn)反應(yīng)，縮短反應(yīng)步驟，避免使用金屬催化劑，同時(shí)每步大大提高化合物合成收率，降低副反應(yīng)發(fā)生，為工業(yè)化大生產(chǎn)打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)[2]。
參考文獻(xiàn)
[1]李慕鵬,熊艷,陳小平.抗血小板藥物替格瑞洛藥代藥效動(dòng)力學(xué)及遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2014, 19(2):214-0.
[2]劉現(xiàn)軍,戴益思,張中劍,等.一種替格瑞洛關(guān)鍵中間體的制備方法.2018.