介紹
2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物是一種重要的醫(yī)藥中間體,它可以用來合成蘭索拉唑和雷貝拉唑。它的化學(xué)式為C7H8N2O3,外觀為淡黃色結(jié)晶粉末,易溶于氯仿,微溶于乙醇。氧化硝基吡啶衍生物具有致癌性和致突變性。它可以用于制備抗真菌藥、抗病毒藥或免疫調(diào)節(jié)劑的噻唑環(huán)結(jié)構(gòu)單元。
2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物
合成
傳統(tǒng)合成的缺點
以2,3-二甲基吡啶為起始原料,加入雙氧水和適當(dāng)催化劑,得到2,3-二甲基吡啶-N-氧化物,再以濃硝酸/硫酸或者發(fā)煙硝酸/硫酸為混酸硝化試劑,制得2,3-二甲基-4- 硝基吡啶-N-氧化物。該硝化反應(yīng)中濃硫酸起到催化和脫水作用。當(dāng)采用65%~68%的濃硝酸為硝化試劑時,由于濃硝酸中含水量高,而該反應(yīng)在水存在下反應(yīng)受到影響,導(dǎo)致產(chǎn)率下降,反應(yīng)速率降低,為了提高收率,加快反應(yīng)速率,往往需要加入大量的硫酸,此時硝酸與反應(yīng)物的摩爾比也在2倍以上。如果采用發(fā)煙硝酸為硝化試劑,由于含水量較少,反應(yīng)速率會比用濃硝酸快。但不管是哪一種,在反應(yīng)中以及后處理時都會產(chǎn)生大量棕黃色煙,不僅操作環(huán)境不好,對設(shè)備腐蝕也較為嚴重。因為,開發(fā)一種安全,綠色的硝化工藝顯得非常有必要。
新合成方法
將12.3g的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物溶于92g濃硫酸(質(zhì)量濃度為98% )中,在溫度為-10℃~-5℃的條件下滴加硝酸鉀的硫酸溶液(硝酸鉀14.15g,質(zhì)量濃度為98%的濃硫酸100g )。滴加完畢,在溫度為80℃~85℃條件下反應(yīng)2小時。HPLC監(jiān)控,直到原料反應(yīng)完全。 降至室溫,加水?dāng)嚢?,過濾。濾液用二氯甲烷萃取3次,濃縮有機相,得到淡黃色2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物15.6g,HPLC純度99%,收率92.9%[1]。
參考文獻
[1]江蘇中邦制藥有限公司.一種2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法:201510024418.0[P].2017-01-11.