背景技術(shù)

2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪在藥物工業(yè)上具有重要的用途,是合成一類抗腫瘤藥物SHP2抑制劑的重要中間體。目前,在制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的工藝方面,主要采用的是2-氨基-6-氯吡嗪一步溴化反應(yīng)得到。該方法因?yàn)榘被幕罨饔?溴主要定位在氨基對位,生成的主要為副產(chǎn)物2-溴-3-氯-5-氨基吡嗪和部分二溴副產(chǎn)物2-氨基-3,5-二溴-6-氯吡嗪,產(chǎn)物2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪較少,收率低(柱層析分離收率25%~31%),而且需要柱層析純化,分離難度大，不適合放大生產(chǎn)。因此,業(yè)界一直在尋求可工業(yè)化生產(chǎn)的方法來合成該化合物。

生產(chǎn)工藝

S1：向1L三口瓶中加入乙腈500mL,化合物1(100g,0.653mol)、NCS:(87.2g,0.653mol),加熱至82℃反應(yīng)12小時,反應(yīng)完全。濃縮除去乙腈,石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶,得亮綠色晶體化合物2(112.7g,92%)。

S2：向500ml三口瓶中加入乙酸100mL,化合物2(20g,0.11mol),0℃下滴加40%溴化氫水溶液100mL,滴畢反應(yīng)30min,控溫0℃滴加亞硝酸鈉(20.7g,0.33mol)的50ml水溶液。滴畢反應(yīng)30min,反應(yīng)完全,滴加30ml 10%亞硫酸氫鈉溶液淬滅,乙酸乙酯萃取(200mlX2),20g無水硫酸鈉干燥,抽濾濃縮得白色固體化合物3(23.3g,收率87%)。

S3：向250ml三口瓶中加入四氫呋喃50ml,水50ml,化合物3(20g,0.08mol),滴加氫氧化鋰一水合物(5g,0.12mol)/水70ml溶液。滴畢0℃反應(yīng)1小時。反應(yīng)完全。甲基叔丁基醚萃取(30mlX2)。水相用4N鹽酸調(diào)PH=1,二氯甲烷萃取(50mlX3),10g無水硫酸鈉干燥旋干得白色固體化合物4(18g,收率96%)。

S4：向500ml三口瓶中加入化合物4(18g,0.076mol),叔丁醇90ml,25℃滴加疊氮磷酸二苯酯(20.9g,0.076mol)/三乙胺(7.7g,0.076mol),滴畢加熱至83℃反應(yīng)18h,反應(yīng)完全，反應(yīng)液傾入冰水中,乙酸乙酯(100mlX2)萃取,30g無水硫酸鈉干燥,抽濾濃縮得黃色液體化合物5(18.9g,收率81%)。

S5：向250ml單口瓶中加入化合物5(18.9g,0.061mol),二氯甲烷100ml,0℃下滴加三氟乙酸(20.9g,0.183mol),滴畢反應(yīng)1小時。反應(yīng)完全,濃縮,用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)PH=9,乙酸乙酯萃取(100mlX2),10g無水硫酸鈉干燥,抽濾濃縮,石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得黃色固體化合物6(12.1g,yield:95%),即2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(¹H-NMR (300MHz,CDCl3):7.71(s,1H),5.26(br,2H),GC-MS:208.9。反應(yīng)總收率59%。

參考文獻(xiàn)

[1]韶遠(yuǎn)科技(上海)有限公司,上海韶遠(yuǎn)試劑有限公司. 制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工藝:CN201611051075.8[P]. 2018-06-01.