(2R,5R)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)-2-羧酸 (1R,2S,5R)-5-甲基-2-異丙基環(huán)己酯是一種薄荷醇衍生物，常溫常壓下為白色至類白色固體粉末，不溶于水但是可溶于二氯甲烷和氯仿。(2R,5R)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)-2-羧酸 (1R,2S,5R)-5-甲基-2-異丙基環(huán)己酯可由L-孟基乙醛酸酯和2,5-二羥基-1,4-二噻烷在酸性條件下通過縮合反應(yīng)制備得到，該物質(zhì)主要用作醫(yī)藥化學(xué)中間體，可用于藥物分子恩曲他濱的生產(chǎn)制備領(lǐng)域中。

理化性質(zhì)

(2R,5R)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)-2-羧酸 (1R,2S,5R)-5-甲基-2-異丙基環(huán)己酯結(jié)構(gòu)中的活性羥基單元具有多樣的化學(xué)轉(zhuǎn)化活性，它可在堿性條件下和乙酸酐或者乙酰氯類物質(zhì)等發(fā)生縮合反應(yīng)，也可在三光氣的作用下發(fā)生脫羥基氯化反應(yīng)。

制備方法

圖1 (2R,5R)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)-2-羧酸 (1R,2S,5R)-5-甲基-2-異丙基環(huán)己酯的制備方法

將薄荷醇（5 g）、巰基乙酸（2.3 mL, 34 mmol）、PTSA·H2O （120 mg, 0.64 mmol）的混合物在甲苯（25 mL）中回流加熱，共沸除水2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。然后在混合物中加入硫酰氯（5.7 mL, 70 mmol），滴加時間大約持續(xù)10分鐘。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)大約2小時，然后將反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)大約90分鐘。用核磁共振監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用1M NaHCO3 （50 mL）淬滅反應(yīng)混合物。然后在50°C下加熱混合物1小時，在反應(yīng)混合物中加入乙腈（50ml）并將所得的反應(yīng)混合物在65°C下加熱反應(yīng)大約5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并分離出有機(jī)層。濃縮有機(jī)層并將殘留物冷卻至0°C，再將1%的三乙胺己烷溶液（40ml）滴入混合物中，滴加時間大約持續(xù)30分鐘。在0°C下將混合物再攪拌2小時，觀察到固體沉淀。將懸浮液放在冰箱里過夜，用布氏漏斗過濾固體并用冷己烷（40 mL）清洗固體且晾干即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子(2R,5R)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)-2-羧酸 (1R,2S,5R)-5-甲基-2-異丙基環(huán)己酯。[1]

參考文獻(xiàn)

[1] Kashinath, K.; et al, Synthesis of an oxathiolane drug substance intermediate guided by constraint driven innovation, ChemRxiv (2020), 1-5.