背景技術(shù)

米拉貝隆(Mirabegron)片劑由日本安斯泰來(Astellas)制藥公司開發(fā),2005年開始在日本進(jìn)行臨床試驗(yàn),后于2011年7月1日首先在日本獲得批準(zhǔn)(商品名:Betanis,25mg,50mg),并隨后于9月16日在日本上市。2012年6月28日,米拉貝隆經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于治療成年人膀胱過度活動癥(商品名:Myrbetriq,25mg,50mg)。2012年12月及2013年3月先后在歐盟(商品名:Betmiga)、加拿大(商品名:Myrbetriq)獲批準(zhǔn)上市。(ALPHAR)-ALPHA-羥基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]苯乙酰胺是合成米拉貝隆的中間體1，本文將介紹其常見的幾種制備方法。

制備方法

方法一：將式(VII)化合物D-(-)-扁桃酸200g、式(VI)化合物29968-78-3286g加入N,N-二甲基甲酰胺1.6kg中，室溫加入三乙胺132g、1-羥基苯并三唑178g和EDCI 264g。控室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h，加入純化水1.6kg，攪拌析晶2h，過濾、干燥，得式(V)化合物(ALPHAR)-ALPHA-羥基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]苯乙酰胺371g，收率93.7%[1]。

方法二：將(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯[A](10g,0.03mol)溶于100ml乙醇中,用5M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12,于30℃下反應(yīng)3h。TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后,減壓濃縮溶液,得到黃色固體,烘干后用乙酸乙酯重結(jié)晶得(ALPHAR)-ALPHA-羥基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]苯乙酰胺為淡黃色固體純品化合物B。干燥后稱重8.51g,產(chǎn)率97%[2]。

方法三：機(jī)械攪拌下,向250mL三口瓶中加入15.2g R-扁桃酸、22.2g三乙胺、32.5g三光氣150mL乙腈,25C反應(yīng)6h,TLC中控反應(yīng)完畢,冷卻到室溫,過濾,真空濃縮溶劑,向殘余物中加入150mL乙酸乙酯和150mL水,攪拌半小時(shí),靜置分層,干燥有機(jī)相,濃縮得白色固體17.7g,即中間體1,收率99%。

將中間體1 8.9g溶于90mL丙酮中,加入9.1g 4-硝基苯乙胺,56℃反應(yīng)3小時(shí),TLC中控反應(yīng)完畢,將至室溫,真空濃縮溶劑,加入30mL甲醇50°C溶解,自然降溫析晶12小時(shí),過濾,15mL甲醇洗滌,干燥得白色固體13.6g,即拉貝隆中間體(ALPHAR)-ALPHA-羥基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]苯乙酰胺,產(chǎn)率91%,純度99.73%。¹HNMR(400MHz,CDCl3) δ8.04(d,J=8.6Hz,2H)，7.31(ddd,J=7.2,5.9,3.4Hz,5H)，7.15(d,J=8.6Hz,2H)，6.34(s,1H)，4.95(d,J=3.4Hz,1H)，3.75(d,J=3.5Hz,1H)，3.62-3.42(m,2H)，2.95-2.77(m,2H)[3]。

參考文獻(xiàn)

[1]山東百諾醫(yī)藥股份有限公司,山東朗諾制藥有限公司. 一種米拉貝隆關(guān)鍵中間體的制備方法:CN202111336074.9[P]. 2022-01-04.

[2]南京工業(yè)大學(xué). 一種米拉貝隆中間體的合成方法:CN201410697901.0[P]. 2015-04-08. 

[3]安徽德信佳生物醫(yī)藥有限公司. 一種米拉貝隆中間體(R)-2-羥基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺的合成:CN201810648124.9[P]. 2018-11-02.