背景技術

7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫吲哚-2-酮是合成溴芬酸鈉的重要中間體,溴芬酸鈉由日本千壽制藥株式會社開發(fā)為滴眼液上市,于2000年3月獲得日本PMDA批準上市,用于外眼部及前眼部的炎癥性疾病對癥治療。

目前7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫吲哚-2-酮的制備方法主要包括以下兩種:方法一,美國專利US4126635和Journal of Medicinal Chemistry,1990 33 (8),2296-2304報道了以2-氨基-4’-溴二苯甲酮和2-甲疏基乙酸乙酯為原料,用特戊酰氯催化下環(huán)合,再經雷尼鎳或錫還原,該路線成環(huán)反應條件需要-70℃,工藝較復雜。方法二,歐洲專利EP0221753、Journal of Heterocyclic Chemistry,17(8),1663-4,1980和Journal of Medicinal Chemistry 27(11),1379-1388,1984報道了以對溴苯甲腈和吲哚啉為原料,用三氯化硼和三氯化鋁為催化劑,進行Houben-Hoesch反應,再經活性二氧化錳氧化、NBS或N-氯代丁二酰亞胺鹵化、磷酸酸水解制備。該路線中缺點是磷酸水解時反應溫度高時間長,有紅色聚合物導致分離純化困難。

現(xiàn)有技術中,7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫吲哚-2-酮的制備方法存在著各種不同的缺陷,尋找一種反應條件溫和,純化操作簡便，易于工業(yè)化生產的工藝路線顯然格外重要。

制備方法

一、3,3?二氯?7?(4?溴苯甲酰基)?1,3?二氫?2H?吲哚?2?酮的制備

稱取四氫呋喃9kg、7?(4?溴苯甲酰基)吲哚1.0kg和36?38％鹽酸0.1kg，水0.1kg，加入N?氯代丁二酰亞胺1.5kg，反應4小時后，加純化水析晶抽濾，濾餅50℃干燥得淺黃固體1.16kg，收率90％。¹H?NMR(DMSO?D6,600MHz)δ：7.28(t,1H,J＝7.8Hz)，7.56(dd,1H,J＝7.9Hz)，7.71(d,2H,J＝6.7Hz)，7.80(d,2H,J＝6.7Hz)，7.96(d,1H,J＝7.4Hz)，11.41(s, 1H)。

二、7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫吲哚-2-酮的制備

將上述制備的3,3?二氯?7?(4?溴苯甲酰基)?1,3?二氫?2H?吲哚?2?酮1kg，四氫呋喃15kg和醋酸0.5kg(3.2equiv)溶解，攪拌下加入鋅粉0.675kg(4equv)，40℃反應2小時濾除不溶物后，所得濾液濃縮回收溶劑后加乙酸乙酯打漿得類白色固體7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫吲哚-2-酮0.6kg，收率73％。¹H?NMR(DMSO?D6,600MHz)δ：3.59(s,2H)，7.05(t,1H,J＝7.5Hz)，7.33(d,1H,J＝8Hz)，7.48(d,1H,J＝7.3Hz)，7.66(d,2H,J＝6.7Hz)，7.78(d,2H,J＝6.7Hz)，10.36(s,1H)。

參考文獻

[1]沈陽海諾威醫(yī)藥科技有限公司. 一種7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮的制備方法:CN202111535125.0[P]. 2022-02-08.