Venclexta是由艾伯維(AbbVie)與羅氏(Roche)合作開發(fā)的一款突破性抗癌藥。是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)B細(xì)胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制劑,在美國已收獲4個(gè)適應(yīng)癥。Venclexta是一種口服的B細(xì)胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制劑，其中2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲酸是其關(guān)鍵中間體，找到一條合適的工藝對(duì)其工業(yè)化放大具有重要意義。

制備工藝

1、化合物IV的合成

1L反應(yīng)瓶中加入34.2g(0.20mol)化合物11,3.1g(8.4mmol)四叔丁基碘化銨(TBAI),30.4g(0.22mol)碳酸鉀和41.0g(0.22mol)化合物III及350mL DMSO。加畢,體系升溫至100℃反應(yīng)5h左右,降溫至室溫后繼續(xù)反應(yīng)10h,HPLC或TLC中控,原料反應(yīng)完全,停止反應(yīng)。過濾,往濾液中加入300mL乙酸乙酯,83mL濃鹽酸溶液,窒溫?cái)嚢?h,過濾,得到化合物IV的淡黃色固體粗品47.0g，直接用于下步，HPLC:97.8%，產(chǎn)率:86.3%。

2、化合物V的合成

500mL反應(yīng)瓶中加入33.4g(0.46mo1l)無水處理過的DMF,80mL二氯甲烷,體系降溫至-5℃,待溫度穩(wěn)定后滴加64.7g(0.42mol)POCl3,滴畢,緩慢升溫至20攪拌1h,體系再次降溫至0℃,往體系中加入化合物1約41.0g,同時(shí)加入20mL二氯甲烷,加畢,攪拌30min后緩慢升溫至體系回流6h。體系反應(yīng)結(jié)束,將體系降溫至室溫后緩慢倒入500mL冰水中,攪拌30min。分層，上層有機(jī)層用200mLX3二氯甲烷萃取,合并所有有機(jī)層,有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌,有機(jī)層干燥后蒸除溶劑,得到54.9g淡黃色油狀物化合物2,直接用于下步。產(chǎn)率:97.9%。1L反應(yīng)瓶中加入30.0g(0.17mol)化合物2,四丁基溴化銨56.0g,30mL乙腈,室溫?cái)嚢?0min后加入25%碳酸鉀溶液63.9g。加畢,室溫?cái)嚢?0min后加入28.6g化合物3。加畢,體系氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至30℃,保溫反應(yīng)12h后體系冷卻時(shí)室溫。往體系中加入300mL甲苯和5%的碳酸氫鈉溶液300mL,攪拌5-10min后分層,有機(jī)層用300mL飽和食鹽水洗后分層,干燥,過濾,濾液濃縮至干,得到化合物V的棕色油狀物40.5g直接用于下步,產(chǎn)率:93.7%。

3、化合物VI的合成

2L反應(yīng)瓶中加入化合物V 30.0g(0.12mol),240mL甲苯溶液,攪拌下加入40.8g(0.15mol)化合物I同時(shí)加入240mL無水四氫呋喃。體系室溫下攪拌10min后降溫至-30C,待溫度穩(wěn)定后分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉31.6g(0.15mol)。加畢,體系室溫?cái)嚢?h,HPLC或TLC中控,原料反應(yīng)完全。過濾,往濾液中加入12.5%的食鹽水300g,攪拌30min后分層。上層有機(jī)層用10%檸檬酸溶液300g×2洗,再用300g濃度5%的碳酸氫鈉溶液洗,最后用300g飽和食鹽水洗。有機(jī)層降溫至-30℃保溫30min后過濾析出的無機(jī)鹽。有機(jī)層濃縮一半后加入240mL乙腈,體系加熱至80℃,固體溶清后再過濾,濾液緩慢降溫至10℃后保溫?cái)嚢?-4h,此時(shí)體系中有大量固體析出,過濾,濾餅用冷的乙腈50mL洗滌,得到精制濕品66.8g,烘干后得49.5g化合物VI,HPLC:99.3%。產(chǎn)率:88.0%。

4、2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲酸(化合物VIII)的合成

1L反應(yīng)瓶中加入化合物化合物VI 47.0g(0.10mol),500g DMF,24.3g(0.12mol)化合物VII，29.7g(0.16mol)碘化亞銅和78.2g(0.24mol)碳酸銫。體系加熱至60℃反應(yīng)4-6h后TLC或HPLC中控,原料反應(yīng)完全。體系過濾,往濾液中依次加入500g二氯甲烷和500g飽和食鹽水,攪拌10min后分層,下層有機(jī)層用飽和食鹽水300g×2洗,蒸除溶劑。往體系中加入500g甲醇,同時(shí)加入40g重量含量為20%氫氧化鈉,升溫至65℃攪拌2-3h后HPLC或TLC水解反應(yīng)結(jié)束。停止反應(yīng),攪拌下滴加醋酸溶液調(diào)pH至5-6,體系逐漸降溫至0℃,保溫?cái)嚢?h后過濾，得到2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲酸(化合物VIII)的淡黃色固體物48.7g,產(chǎn)率:82.5%,HPLC:98.9%。

參考文獻(xiàn)

[1]江蘇中邦制藥有限公司. 一種B細(xì)胞淋巴瘤因子-2抑制劑ABT-199的制備方法:CN201810727122.9[P]. 2018-12-14.