背景技術(shù)

枸櫞酸托法替布(Tofacitinib Citrate)由美國輝瑞公司研發(fā)，于2012年11月獲FDA批準(zhǔn)在美國上市銷售,商品名稱XELJANZA*,制劑為片劑,規(guī)格為5mg(以托法替布計(jì))。適用于對甲氨蝶吟應(yīng)答不充分或不耐受的中至重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成年患者的治療。它可用作單藥療法或與甲氨蝶吟或其它非生物性緩解病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)聯(lián)用。枸櫞酸托法替布主要是由4-氯吡咯并嘧啶和(3R,4R)-(1-芐基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺二鹽酸鹽進(jìn)行縮合得到N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基-1-芐基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺，再經(jīng)氫化、?；玫酵蟹ㄌ娌迹詈蟪沙设蹤此猁}。N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基-1-芐基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺是其合成中的關(guān)鍵中間體，本文將介紹該中間體的一種高產(chǎn)率高純度的制備方法。

制備方法

反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉(10.0g,250mmol),加水溶解,制成10%的溶液備用,另一反應(yīng)瓶中加入丙酮80g、對甲苯磺酰氯(38.13g,200mmol),攪拌溶解后,再加入4-氯吡咯并嘧啶(15.36g,100mmol),攪拌混勻,冷卻至0℃以下,滴加氫氧化鈉溶液,溫度控制在5℃以下,滴加完畢,升溫,控制溫度在20-30℃范圍內(nèi)攪拌反應(yīng),TLC監(jiān)控至反應(yīng)完后,過濾,得產(chǎn)品加入反應(yīng)瓶中,加入水200ml (3R,4R)-順式-1-芐基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶二鹽酸鹽(21.33g,105mmol),攪拌溶解,再加入碳酸鉀(82.93g,600mmol),攪拌,加熱升溫95℃,TLC監(jiān)控至反應(yīng)完后,冷卻至45-55℃,加入乙睛,保溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻至室溫,析晶,過濾,水洗,濕品加入反應(yīng)瓶中,加入二甲基亞砜250ml,加入50%氫氧化鈉溶液250ml,攪拌加熱95℃,TLC監(jiān)控至反應(yīng)完后,分層,水層二甲基亞砜萃取一次,合并二甲基亞砜層，冷卻至75-85℃,攪拌下緩慢加水,攪拌冷卻至室溫,過濾,水洗,50%乙醇洗滌,抽濾,干燥,得N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基-1-芐基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺25.83g,收率77.0%,光學(xué)純度99.8%(HPLC法)。

參考文獻(xiàn)

[1]山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司. 一種枸櫞酸托法替布的制備方法:CN201610240571.1[P]. 2016-08-24.