背景技術(shù)
奧匹卡朋（Opicapone，1），化學(xué)名為2，5-二氯-3-［5-（3，4-二羥基-5-硝基苯）-1，2，4-噁二唑-3-基］-4，6-二甲基吡啶-1-氧化物或5-［3-（2，5- 二氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基）-［1，2，4］-噁二唑-5-基］-3-硝基苯-1，2-二醇，是葡萄牙的BIAL醫(yī)藥集團(tuán)研發(fā)的用于治療帕金森的長效兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑。COMT抑制劑是既可以阻止左旋多巴在外周向3-O-甲基多巴（3-OMD）轉(zhuǎn)化，增加腦內(nèi)可利用的左旋多巴總量，又可以阻斷腦內(nèi)多巴胺的代謝，延長其半衰期。
奧匹卡朋現(xiàn)有的合成方法主要有以下2種：1）以香草酸為起始物料，經(jīng)硝化、酰氯化、與2，5-二氯-N-羥基-4，6-二甲基煙堿偕胺肟（2）發(fā)生縮合后關(guān)環(huán)、氧化、脫甲基得1，總收率18%；2）以3，4-二羥基-5-硝基苯甲酸為起始物料，經(jīng)甲酯化、芐基醚化、酯基水解、與2發(fā)生縮合后關(guān)環(huán)、氧化、脫芐得1，總收率19%。路線1）原料簡單易得，但需經(jīng)混酸硝化，廢液較多，后處理困難，總收率不高；路線2）步驟略長，總收率較低，且最后在脫芐基醚時文獻(xiàn)采用三溴化硼在-78℃下進(jìn)行，對設(shè)備要求較高。本文將介紹一種在路線2）的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)的合成路線。
合成方法
1、中間體2的制備
室溫下向1L三口瓶中依次加入50.0g（0.25mol）2，5-二氯-4，6-二甲基煙腈，50%羥胺水溶液（59.2g，0.90mol），0.7g（3.43mmol）單水合鄰菲羅啉以及175g甲醇和378g水。攪拌下緩慢升溫至70~80℃，保溫5~6h。向反應(yīng)液中加入200mL的水后，降至室溫攪拌析晶2h，抽濾，濾餅用水（100mL×3）洗滌，干燥，得49.5g（85%）淡黃色固體2。
2、中間體3的制備
室溫下向250mL三口瓶中依次加入100.0g N，N-二甲基甲酰胺，10.0g（0.05mol）3，4-二羥基-5-硝基-苯甲酸，30.0g（0.17mol）芐溴，28.0g（0.20mol）碳酸鉀。攪拌下緩慢升溫至60~70℃，保溫3~4h。將體系緩慢倒入100mL冰水中析出固體，加入150mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水（100mL×3）洗滌，旋干溶劑，得油狀物3，直接用于下一步。
3、中間體4的制備
室溫下向250mL三口瓶中依次加入86.9g甲醇、上步所得3，升溫至45℃，體系成溶液，加入6.3g（0.16mol）氫氧化鈉，保溫1h，旋去大部分溶劑，加入水150mL溶解，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至7~8，加入乙酸乙酯150mL萃取，旋干溶劑，加入正庚烷75mL打漿析晶2.5h，過濾，干燥，得13.4g灰色固體4，總收率70.5%。
4、中間體5的制備
室溫下向250mL三口瓶中依次加入64.8g N，N-二甲基甲酰胺、6.9g（18.18mmol）化合物4、3.3g（20.35mmol）CDI，攪拌至固體溶清，活化1.5h，加入4.3g（18.37mmol）2，升溫至135℃，保溫4h，降至室溫，倒入100mL水中，析出固體，抽濾，固體用40mL乙醇打漿4h，抽濾得7.8g（74.2%）黃色固體。
5、中間體6的制備
室溫下向250mL三口瓶中依次加入100g二氯甲烷，4.0g（6.93mmol）5，攪拌至全溶，加入5.2g（55.32mmol）UHP，滴加11.6g（55.24mmol）TFAA，滴完保持25~0℃反應(yīng)20h，體系用水（50mL×3）洗滌，50mL飽和食鹽水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥0.5h，旋干溶劑，殘留物加入異丙醇30mL打漿析晶3h，過濾，干燥，得3.0g（73%）黃色固體。
6、奧匹卡朋1的制備
室溫下向250mL三口瓶中依次加入81.0g N-甲基吡咯烷酮，5.0g（8.43mmol）6，攪拌全溶，先加入2.0g（15.00mmol）三氯化鋁，再滴加4.0g（50.63mmol）吡啶，滴畢后升溫并保持85~95℃反應(yīng)約4 h，將體系降溫至室溫，滴加到12%（75g） 鹽酸中，析出固體，過濾，濾餅依次用水和異丙醇淋洗，干燥得黃色固體。將粗品加到50g甲酸中，75℃下溶解過濾，向?yàn)V液中滴加45g異丙醇，析出固體后緩慢降溫至25℃，保溫1h，過濾，異丙醇淋洗，干燥得2.5g（71.4%）奧匹卡朋黃色固體。
參考文獻(xiàn)
[1]戴華山,陳亮,王士康等.奧匹卡朋的合成工藝改進(jìn)[J].精細(xì)化工中間體,2016,46(02):41-43.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2016.02.012