AOH1996，是一種實(shí)驗(yàn)性抗癌藥物，作為增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的小分子抑制劑，截至2023年8月處于治療實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)中。美國(guó)希望之城國(guó)家醫(yī)療中心發(fā)布新聞稿，宣布Linda Malkas博士及其團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了一種口服小分子靶向化療藥物。該藥品在臨床前期的研究中可以殺死所有實(shí)體瘤。文章一出，在世界范圍引起廣泛關(guān)注，主要原因是雖然腫瘤治療方式多樣，但各具優(yōu)缺點(diǎn)如手術(shù)治療適用范圍小、放療危害大、傳統(tǒng)化療毒性大、免疫療法價(jià)格昂貴等。而該藥品本身結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，若能順利通過(guò)臨床試驗(yàn)上市，將為腫瘤治療市場(chǎng)帶來(lái)新的變革。因此，該藥品也一度被封為“抗癌神藥”。

圖1 AOH1996的作用機(jī)制

基本信息

AOH1996是一款處于研究階段的靶向增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的化療藥物，這款藥的命名是為了紀(jì)念1996年出生的小女孩Anna Olivia Healey。她四歲時(shí)確診兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤，在和癌癥抗?fàn)?年后不幸離世。AOH1996臨床前期結(jié)果令人興奮，但想要通過(guò)三期臨床試驗(yàn)，甚至獲得FDA (美國(guó)食品藥物管理局)審批上市，仍為時(shí)尚早。歷史數(shù)據(jù)表明，任何抗癌藥都是從泛腫瘤研究開(kāi)始，即便進(jìn)入了一期臨床試驗(yàn)，仍有90%的幾率敗下陣來(lái)。[1]

作用機(jī)制

AOH1996 必須肯定的是該藥的確是一種新型作用機(jī)制的藥物。癌細(xì)胞的快速增殖會(huì)導(dǎo)致復(fù)制和轉(zhuǎn)錄之間的沖突（Tranion Replication Conflicts，TRC），即負(fù)責(zé)基因表達(dá)和基因組復(fù)制的兩個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞機(jī)器在相同的基因組位置上產(chǎn)生相互碰撞，這造成了癌細(xì)胞的DNA雙鏈結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定，而增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）可以修復(fù)這些受損的DNA，防止癌細(xì)胞因DNA裂解而死亡。AOH1996為PCNA 靶向小分子抑制劑，其通過(guò)干擾細(xì)胞修復(fù)TRC的機(jī)制，以轉(zhuǎn)錄依賴(lài)性方式誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生 DNA 雙鏈斷裂，并防止帶有受損DNA的細(xì)胞在 G2/M 細(xì)胞周期中分裂與在 S 期中復(fù)制有缺陷的 DNA。此外，實(shí)驗(yàn)表明該藥品使癌細(xì)胞更容易受到導(dǎo)致DNA或染色體損傷的化學(xué)試劑，如化療藥物順鉑，這提示該藥品可能成為聯(lián)合治療以及新化療藥物開(kāi)發(fā)的有用工具。[1]

抗癌活性

增殖細(xì)胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA）由Miyachi等人于1978年在SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）患者的血清中首次發(fā)現(xiàn)并命名，其只存在于正常增殖的真核細(xì)胞，尤其是在多種腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，在DNA合成及修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵必要作用。普通細(xì)胞因增殖速度較慢其DNA結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定，因而對(duì)增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）依賴(lài)性低，而腫瘤細(xì)胞因增殖速度快對(duì)增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）依賴(lài)性高。因此AOH1996 對(duì)腫瘤細(xì)胞影響大，對(duì)普通細(xì)胞影響小。而且由于所有腫瘤細(xì)胞都因增殖速度快導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定需PCNA修復(fù)，所以該藥對(duì)所有腫瘤都有一定的療效。研究發(fā)現(xiàn)在包含乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌和肺癌等所檢測(cè)的70多種癌細(xì)胞系中，AOH1996 達(dá)到50%生長(zhǎng)抑制（GI 50）的中位濃度約為 300 nM。相反地，AOH1996 在包括人外周血單核細(xì)胞（PBMC）、小氣道上皮細(xì)胞（hSEAC）和神經(jīng)嵴干細(xì)胞（7SM0032）等非惡性細(xì)胞并無(wú)發(fā)現(xiàn)顯著的毒性，即使藥物使用濃度高達(dá)10 μM。而該藥品的另一個(gè)亮點(diǎn)在于，研究中的癌細(xì)胞致死劑量與正常細(xì)胞致死劑量存在非常大的窗口，在遵循美國(guó) FDA-GLP指南的研究中，該藥物在小鼠和狗中在有效劑量的6倍或更多倍時(shí)不會(huì)引起明顯的毒性這意味著，該藥品 的治療劑量可能帶來(lái)的毒副反應(yīng)小，比化療更加安全。因而，總體上前期臨床研究結(jié)果確實(shí)證明該藥品的廣譜療效和低毒性特點(diǎn)。[1]

科學(xué)定位

該藥品一度被封為“抗癌神藥”，但是截至2023年8月處于治療實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)中。針對(duì)該藥物的科學(xué)定位值得深入思考，首先研究中發(fā)現(xiàn)這個(gè)所謂的“神藥”有療效，但實(shí)際療效并不盡如意。在體外臨床研究發(fā)現(xiàn)，該藥品療效就比伊立替康療效差。在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤的異種移植腫瘤小鼠模型當(dāng)中，研究人員以口服的方式對(duì)小鼠進(jìn)行該藥品的給藥，除了與未經(jīng)治療的對(duì)照小鼠比較外，研究人員同時(shí)檢視該藥品與化療藥物伊立替康聯(lián)用的治療效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，僅用該藥品 的單輪治療使得小鼠的中位生存率增加約11.5%，未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，然而，當(dāng)使用伊立替康單藥使中位生存率增加了34.6%，使用該藥品和伊立替康聯(lián)合療法治療小鼠時(shí)，使中位生存率增加了55.4%。目前AOH1996在人體中的有效性、安全性還未驗(yàn)證，而一款藥物進(jìn)入 1 期臨床試驗(yàn)，仍有 90% 的機(jī)率會(huì)以失敗告終，因此AOH1996未來(lái)是否能在 I 期、II 期、III 期臨床中成功突圍還存在很大變數(shù)，大家還需要理性看待。但是不管怎么說(shuō)該藥品未來(lái)值得期待的創(chuàng)新藥。其實(shí)對(duì)于通過(guò)抑制 DNA 修復(fù)發(fā)揮抗腫瘤作用不是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)，我們現(xiàn)在經(jīng)常使用的 PARP 抑制劑-奧拉帕利、尼拉帕利就是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞 DNA 損傷修復(fù)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而可增強(qiáng)放療以及烷化劑和鉑類(lèi)藥物化療的療效。筆者認(rèn)為，該藥品成為廣譜、低毒神藥可能性幾乎沒(méi)有，未來(lái)其定位有可能和 PARP 抑制劑定位相同，成為提高化療療效的輔助用藥，而且前期臨床也證實(shí)了其能提高伊立替康的作用效果。

參考文獻(xiàn)

[1] Gu L, Malkas LH. Cell Chem Biol. 2023 Jul 26. doi:10.1016/j.chembiol.2023.07.001.